数十年来对维生素D的研究主要集中在钙磷代谢的调节作用，近年来维生素D被证实具有更为广泛的生物学效应，包括抑制多种类型细胞的增殖，诱导细胞调亡和分化，调节机体免疫系统的功能等。Michael等研究发现，身体中的大多数组织及细胞都存在维生素D受体及把循环中的1，25（OH）D转化为有活性的1,25（OH）2D3的转化酶，为这个维生素的功能提供了一些新的观点，它在降低一些慢性疾病发生率方面扮演着重要的角色，其中包括常见的肿瘤，自身免疫性疾病，传染性疾病，心脏病等。相关研究表明1,25（OH）2D3可抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞分化，有不少研究发现1,25（OH）2D3及其类似物对前列腺癌、乳腺癌、皮肤癌及肺癌等均有抑制增殖、促进调亡的作用，与其它抗肿瘤药物具有协同作用，阻止肿瘤生长及转移。本文重点介绍维生素D与肿瘤相关疾病的研究进展。

    1　维生素D的来源、代谢

    维生素D既是一种维生素，也是一种类固醇激素，分为内源性和外源性两种，内源性是人体皮肤中的7-脱氢胆固醇经波长290～320mm的紫外线照射先转化为维生素D3前体，在体温作用下逐渐转化成维生素D3（胆骨化醇cholecalciferol）。维生素D在小肠中以乳糜微粒形式吸收，胆盐促进其吸收。在血液中与α球蛋白（DBP）结合后转运，先在肝脏线粒体经25-羟化酶系统作用转变为25-（OH）D，随后转运至肾脏近曲小管上皮细胞在线粒体内经1-羟化酶作用生成1,25（OH）2D3，它是活性最强的维生素D代谢衍生物。维生素D在最近研究中发现除了对肠、骨骼、肾脏有重要作用外，还在皮肤角质层细胞、胰岛细胞、淋巴细胞及早幼粒细胞中发现了维生素D受体，此外，1,25（OH）2D3对淋巴细胞、单核巨噬细胞以及胸腺细胞的增殖分化也有较深远的影响，作为一种免疫调节因子，1,25（OH）2D3同样引起了人们的关注。

    2　维生素D的受体结构及功能

    维生素D受体（vitamin Dreceptor,VDR）属类固醇激素/甲状腺激素受体超家族，存在于靶细胞核内，是1,25（OH）2D3发挥生物学效应的核内受体，可分为多个功能区，其中A/B区是一个很弱的自主调控功能区，D区为铰链区，可能和定位有关，而C区和E区位则是VDR的主要功能区，C区为DNA结合区（DBD），主要参与DNA顺序识别，也部分参与异二聚体的形成：E区为配体结合功能区（LBD），主要功能是结合配体，与维甲酸X受体（RXR）形成异二聚体VDR/RXR，该区的羧基末端有一配体依赖的转录激活区，称之为AF-2，能与C区AF-1协同作用。因此，VDR在本质上是一种配体依赖性的核转录因子，它在维持机体钙、磷代谢、调节细胞增殖分化等方面起重要作用。VDR的表达与人类癌细胞株的分化程度有关，它可以作为预测癌症病人临床治疗预后的生物学指标之一。1,25（OH）2D3对肿瘤细胞具有直接及间接调节作用，直接作用为1,25（OH）2D3与肿瘤细胞核内的VDR特异性结合后，使VDR与视黄醛酸受体结合形成复合物，该复合物能够与相应目的基因的启动子区域的作用元件结合，启动或抑制该基因的转录活性；间接作用为通过调节其它细胞的基因转录，如调节CD8+CTL细胞产生抗肿瘤细胞因子，从而间接影响肿瘤细胞的生长及分化。

    3　1，25（OH）2D3与肿瘤

    体外研究表明，1，25（OH）2D3可促进外周单核细胞向吞噬细胞诱导分化，促进单核细胞、巨噬细胞向破骨细胞方向分化，加快骨吸收，而对淋巴细胞都有抑制作用，但对粒细胞的吞噬功能和杀菌能力无明显影响，其对白血病细胞、肿瘤细胞以及皮肤细胞的生长分化均有调节作用，近年来对1，25（OH）2D3抗肿瘤作用机制的研究表明，除了上述的机制外还有包括诱导肿瘤细胞周期阻滞及调亡，同样可以通过降低IGF的活性来抑制肿瘤细胞生长，抑制端粒酶活性、抑制肿瘤转移、侵袭及血管形成。肿瘤细胞的细胞周期动力学特点是肿瘤细胞G1期→S期控制点失常，细胞群体主体分布于DNA合成活跃期S期，而分化细胞群体主要分布于DNA合成静止期G1/G0期。因此G1期被认为是细胞分化期，G1期的细胞停滞可作为诱导分化的判断指标。新的研究发现，1，25（OH）2D3抑制肿瘤细胞生长的重要机制是抑制肿瘤细胞周期的进展，其可诱导多种类型的细胞停留在细胞周期的G1期，同时S期细胞数目下降，即发生G1期的阻滞。1,25（OH）2D3对乳腺癌细胞、皮肤癌细胞、膀胱癌、前列腺癌、骨肉瘤细胞、肺癌和结肠癌等恶性细胞有生长抑制效应，并可诱导人粒系白血病细胞向单核细胞分化。

    3.1　1，25（OH）2D3与乳腺癌

    乳腺癌是严重威胁妇女健康的恶性肿瘤，国内外对其病因进行了大量研究。Berger在1988年发现VDR存在于正常乳房及其他上皮组织中。2000年Colston等的研究发现，循环中1，25（OH）2D3的浓度在怀孕及哺乳期时增高，目前已有研究证明正常乳腺组织中存在1-α羟化酶，这些研究证明1，25（OH）2D3在乳汁的生成及分化中起重要作用。1,25（OH）2D3与维生素D受体结合后可抑制乳腺癌细胞的生长和转移。bcl-2基因是公认的抗凋亡基因，bcl-2常见于雌激素受体阳性的乳腺癌，Wang等发现雌激素能明显提高bcl-2mRNA的水平，并可保护MCF-7细胞免受凋亡。乳腺癌是一种全身性的疾病，其治疗效果已不仅局限于手术范围的大小，综合性治疗在生存率方面占的比例越来越重要。随着维生素D非经典作用研究的进展，研究者发现1,25（OH）2D3有促进乳腺癌细胞株凋亡的作用，而且与化疗药物、放射治疗联合应用效果更明显。三苯氧胺（tamoxifen,TAM）已广泛用于雌激素受体阳性的各期乳腺癌的治疗，但在用药过程中出现的TAM耐受及肿瘤进展是不容忽视的临床问题。

    刘静等研究显示1,25（OH）2D3和TAM均可下调bcl-2的表达，两药联用bcl-2几乎不表达，结合两者联用时MCF-7细胞凋亡增加，表明两者联用可有效地消灭肿瘤细胞，保护人体正常细胞，具有协同作用。他莫西芬（Tamoxifen,TAM）为代表的选择性雌激素受体调节剂（SERM）是目前临床上治疗乳腺癌的最具代表性的内分泌治疗药物，由于其仅能使部分雌激素受体阳性的乳腺癌患者受益，而雌激素受体阴性的患者极易对其产生耐药性，从而限制了其疗效的发挥。郎海滨等研究发现1,25（OH）2D3靶控雌激素受体α表达载体联合他莫西芬可以阻止雌激素受体α阴性的MDA-MB-231乳腺癌细胞的周期进程并诱导其发生凋亡，从而使原本对他莫西芬耐受的乳腺癌细胞恢复对其的化疗敏感性。放疗是一种重要的治疗手段，特别是在保乳术的治疗方案中尤其如此。李冰燕等发现1,25（OH）2D3和辐射联合作用后，MCF-7细胞在G1期和G2都出现阻滞，S期延迟，因此1,25（OH）2D3可增加γ射线对乳腺癌细胞的杀伤能力。在乳腺癌的治疗中1,25（OH）2D3有望成为新一代辅佐药物。

    3.2　1，25（OH）2D3与皮肤肿瘤

    皮肤肿瘤是人类最常见的肿瘤包括恶性黑素瘤、基细胞癌（BCC）和鳞状细胞癌（SCC），紫线的照射与这些肿瘤的发生、发展密切相关。紫外线具有双重作用，一方面，紫外线照射过度可引起DNA受损导致癌症；另一方面，紫外线对人体也是有益的，因为表皮利用紫外线的能量将7-DHC转变为前维生素D3,再转变成激活形式1,25（OH）2D3。Liu等将719例SCCHN（头颈部的人类鳞状细胞癌）患者与821例健康者作对照研究发现，VDRff和t基因型比普通的FF、TT更能减少SCCHN发生的危险，且与年龄、性别、种族等因素无关，表明VDRf和t等位基因及它们的基因型可能是SCCHN的保护型基因。郑天虎等研究发现1,25（OH）2D3能抑制黑色素瘤细胞株A375细胞的增生，且具有时间剂量的依赖性，人bcl-2基因是公认的抗凋亡基因，1,25（OH）2D3能下调bcl-2的表达，使bcl-2蛋白下降，解除bcl-2抑制细胞凋亡的作用，紫杉醇类药物能刺激bcl-2蛋白磷酸化使之失活，同1,25（OH）2D3联合，可降低紫杉醇用药量，减少药物毒副作用，1,25（OH）2D3有望成为治疗黑色素瘤的药物。

    3.3　1，25（OH）2D3与前列腺癌

    前列腺癌是严重威胁男性健康的疾病，也是男性泌尿生殖系最常见的恶性肿瘤之一，国内外对其病因进行了大量研究。有研究证明维生素D缺乏是前列腺癌的一个致病因素，血清中高水平的1,25（OH）2D3可以降低前列腺癌的患病风险。Medeiros等调查了191例行前列腺癌根治术后患者的VDR翻译起始位点的多态性发现，等位基因F的存在和肿瘤恶性度的增加呈正比，ff基因型和肿瘤的分级呈负相关，预示ff基因型对前列腺癌发展有保护机制。研究发现，维生素D抑制前列腺癌细胞增殖的能力与前列腺癌细胞表达VDR强弱密切相关，而且与癌细胞中24一羟化酶活性有关，将维生素D与抗癌药物如紫杉醇合用于前列腺癌细胞，发现维生素D可以增强紫杉醇的细胞毒性作用协同抑制前列腺癌上皮细胞生长。

    Hsu发现1，25（OH）2D3对前列腺上皮细胞癌具有抗增生、促分化、抗转移/浸润的作用。由于存在血钙增高的副作用，临床直接应用1，25（OH）2D3治疗前列腺癌受限制，而1，25（OH）2D3的前体25-（OH）D具有不升高血钙的特性，并且可以用在前列腺局部通过1-α-羟化酶作用转化为1，25（OH）2D3。在前列腺癌细胞中1-α-羟化酶的活性明显降低，25-（OH）D抑制作用主要依赖于内源性1-α-羟化酶的活性，所以对于防止和治疗前列腺癌应用复合维生素D有待于进一步研究。

    3.4　1,25（OH）2D3与肺癌

    肺癌是严重威胁人民生命健康的一种恶性肿瘤，目前的治疗主要有手术、化疗及中药辅助治疗。肺癌细胞对抗癌药物产生多药耐药性（MDR）是化疗失败的主要原因，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC）化疗失败的主要原因。在绝大多数肿瘤细胞中都存在着若干细胞周期调控基因的改变，细胞周期调控基因的改变与肿瘤的发生、发展密切相关。全反式维甲酸（all-transretinoicacid,ATRA）是维甲酸类化合物的活性形式，具有抑制细胞生长、促进细胞分化等多种生物学功能，它通过特异性维甲酸受体（retinoicacidreceptor,RAR）发挥其生物学功能。

    近年来发现，1,25（OH）2D3对细胞的增殖和分化、免疫功能亦有明显的调节作用，并主要表现在抑制肿瘤细胞的周期进展。ATRA与1，25（OH）2D3抗肿瘤的主要作用机制为调整细胞周期、诱导细胞凋亡等，均作用于靶基因上的特定DNA序列，因此ATRA和1,25（OH）2D3两者联合使用时可以下调肺腺癌MRP、LRP基因的表达水平，提高肺腺癌的化疗敏感，产生协同作用。但对肺鳞癌MRP、LRP基因的表达水平无明显影响，可能还存在其他的提高肺鳞癌化疗敏感性的机制。1,25（OH）2D3有待成为肺癌化疗药物中的新一员。

    3.5　1，25（OH）2D3与膀胱癌

    膀胱癌的发生、发展是一个多步骤的过程，异常基因型的长期积累导致恶性表型的出现，胡少群调查了37例膀胱移行上皮细胞癌患者和40例正常对照。采用聚合酶链式反应（PCR）和限制性酶切法研究VDR的TaqⅠ、ApaⅠ、FokⅠ等位基因多态性与膀胱癌之间的关系，发现VDR基因TaqⅠ及ApaⅠ酶切位点的等位基因多态性与膀胱癌无关，而FokⅠ酶切位点的等位基因多态性可能与膀胱癌有关而ff型基因可能是膀胱癌的高危基因型。1,25（OH）2D3在膀胱癌的预防及治疗上所起的作用还有待进一步研究。

    综上，1,25（OH）2D3的免疫调节功能，特别是在预防及治疗肿瘤疾病上，逐渐被重视。1,25（OH）2D3的毒性作用主要是高钙血症的发生，因此限制了其应用剂量，也因此会影响其抗肿瘤作用的发挥。随着维生素D类似物进一步的研究，在小剂量及不引起高钙血症的情况下，就能起到高剂量维生素D的作用，使其成为预防和治疗肿瘤很有前景的药物。