【摘要】临床医学研究结果表明，药物不良反应占全球主要死亡原因的第4——6位。我国因药物不良反应的住院人数高达250万/年，死亡人数达20万/年。药物遗传学和药物基因组学的研究结果表明，药物代谢相关的酶、药物结合相关的受体、药物转运相关的膜通道、信号传导相关蛋白的编码基因的遗传变异与药物不良反应密切相关。随着分子诊断学的飞速发展，目前，已经有可能在临床上广泛开展预测药物不良反应个体化医学的多项分子诊断项目。本文以CYP2C19和EGFR为例，阐述现有的个体化医疗相关分子诊断项目现状，并展望个体化医疗分子诊断在检验医学领域的发展。

    随着药物基因组学和药物遗传学的研究进展，一个新的概念已经逐步深入到生物医学研究者和临床医务工作者的脑海中，这个新的概念就是个体化治疗（personalized medicine）[1].科学家们已经认识到，传统的医疗模式正在发生一个根本性的变革，临床患者的治疗正在进入个体化医疗的全新时代。同时，分子诊断技术的发展与进步，为个体化医疗的临床实际应用提供了全新契机[1-2].

    1、分子诊断技术对个体化医疗的促进作用

    分子诊断是指应用分子生物学的技术和方法获得人体生物大分子及其体系存在结构或表达调控的变化水平，为疾病的预防、预测、诊断、治疗和预后判断提供信息和决策依据的新兴学科。广义的分子诊断包括基因诊断（亦叫核酸诊断）和蛋白质检测，狭义的分子诊断则单指基因诊断，后者也是目前临床上开展最为广泛的分子诊断项目。基因组学、表观基因组学、药物基因组学等各种组学研究催生了多种新型分子生物学技术和方法的飞速发展，如生物芯片和生物传感器、新一代测序技术等[3].这些分子生物学技术和方法为个体化医疗提供了可靠的实验室检测信息，是个体化医疗在临床实际应用最根本条件之一[1-2].分子诊断目前已经成为检验医学未来十年一个十分重要的发展方向，如何更好地应用分子生物学技术和方法，以及研发更为实用的分子生物学技术和方法，成为推动个体化医疗实际应用的关键。分子诊断技术将不仅推动检验医学在疾病诊断和评价预后作用方面的发展，而且开辟了现X代检验医学在个体医疗中应用的新领域，促进医学治疗模式由经典的基于规律总结的“经验医学”模式、基于循证医学的“标准化医学”模式和“分层医学”模式向基于个体基因多态性的“个体化医学”模式的跨越[1-2].

    2、个体化医疗的重要性

    药物的安全性和有效性一直是困扰科学家们的一个难题。传统的用药模式主要依靠环境因素或非遗传因素，例如患者的年龄、性别和体重，以及药物-药物之间的交互作用等，采用一种试误（trialanderror）模式进行临床治疗，通常是一药通用（one drug fits all）或一剂通用（one dose fits all）。上述传统医学模式所引发的结果就是，药物不良反应（Ad-verse Drug Reactions,ADR）一直居高不下，以恶性肿瘤为例，不同抗癌药物的总体有效率仅徘徊在25%——50%左右，大部分患者接受了不适宜治疗[4].统计数据表明，药物不良反应占全球死亡原因的第4——6位，我国药物不良反应的住院人数达到250万/年，其中，死亡人数更是高达20万/年。

    科学家们早就知道，只有极少数疾病由某个单独的基因变异造成，这类疾病严格遵从孟德尔遗传规律，因此，被叫做“孟德尔病”或“单基因病”.除此之外，绝大多数疾病是由很多遗传因素合力造成。这就是为什么大多数看似相同的疾病其实有着不同的遗传因子，很难发明出某个包打天下的特效药，必须根据具体情况区别对待，而这就是个体化医疗的理论基础[1-2].以恶性肿瘤为例，同一种癌症可能有着完全不同的致癌基因，未来的癌症一定是以基因突变的类型而划分，癌症的治疗也一定是从基因着手，先测出患者究竟哪（几）个致癌基因发生了突变，再对症下药。药物遗传学和药物基因组学的研究结果表明，每个个体的遗传特征具有独特性和唯一性，并且，可导致编码基因产物的显著差异，如药物代谢酶（Drug-metabolizing enzymes）、药物转运体（Drug

    Transporters）、药物靶标及其下游信号传导分子，并且，正是这种差异通过影响药物的吸收、代谢、分布和排泄，从而导致不同个体之间存在药物安全性、耐受性和有效性差异[1-2].

    2.1 CYP2C19遗传多态性

    细胞色素P450（cyto-chromeP450,CYP）同功酶也称药酶，是由一系列结构和功能相关的酶组成的超家族，是体内多种药物代谢的主要药物代谢酶，其中，CYP2C19参与了约2%药物的代谢，主要包括地西洋、普奈洛尔、华法林等20余种药物的代谢[5].CYP2C19的遗传多态性可直接影响其酶活性，从而进一步影响相关药物的药效学及药代动力学，通过检测其遗传多态性，可以使临床医生在药物的最高疗效和最小不良反应之间找到一个平衡点，从而根据不同个体的遗传学特征调整用药剂量与策略，实现安全用药。

    2.2 EGFR基因突变

    近年来，针对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）的靶向性治疗研究成为非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC）研究的热点，FGFR酪氨酸激酶受体抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKIs）吉非替尼（gefitinib）和埃罗替尼（erlotinib）已成为NSCLC二线和三线药物[6].TKIs是一种能直接进入细胞内、通过抑制酪氨酸激酶而达到抗肿瘤作用的口服靶向治疗药物。ERBB家族是酪氨酸激酶受体，故EGFR突变是TKI（如吉非替尼和埃罗替尼）治疗的分子基础，经TKI治疗后，存在EGFR突变的NSCLC患者的生存期比野生型EGFR的NSCLC患者生存期长[6-7].NSCLC患者所带的EGFR突变类型不同，其对TKI的敏感性不同[6-7].

    EGFR的突变主要发生于4个外显子中（18-21），并且，上述4个外显子编码正是EGFR的酪氨酸激酶编码区域。EGFR在上述4个外显子的主要突变类型有：外显子19缺失（△E746-A750）、外显子21点突变（L858R）、外显子18点突变（G719S）以及外显子20插入突变。其中90%的突变发生于19外显子的缺失（△E746-A750）和21外显子的点突变（L858R）[6-7].突变导致EGFR活性增加，下游增殖通路被高度激活，因此称为EGFR的激活性突变。有作者由此认为突变的EGFR具有了癌基因特征。吉非替尼和埃罗替尼的高敏感性与EGFR的体细胞性突变明显相关。在非选择性NSCLC标本，EGFR突变率在北美和西欧为10%,而在东亚为30%——50%,而且超过50%是不吸烟的腺癌和支气管肺泡癌患者。日本学者Mitsudomi等首次报道发生带有发生于外显子19的EGFR缺失突变的病人比其他类型的EGFR突变对吉非替尼的敏感性要高，特别是发生于外显子21的点突变（L858R）[8].据统计，反应率最高的是外显子19的缺失突变，其次是外显子21的点突变（L858R）和外显子18的点突变（G719X），而在外显子20的插入突变对吉非替尼无反应[6-8].

    3、展望

    个体化医疗使传统的疾病症状治疗模式转变成预防为主，选择适当的药物治疗适宜人群成为个体化医疗的核心点。同时，个体化医疗还可增加患者的依从性，降低临床试验的时间和费用，有效地增加药物安全性，从而有效地提高疗效，降低医疗费用。目前，普遍认为“在正确时间根据正确患者的正确遗传学特征选择正确剂量的正确药物”是个体化医疗的核心。其中，分子诊断成为筛选和鉴别不同患者个体化遗传学特征不可缺少的关键性技术。一份关于中国当前医疗健康状态的报告指出，目前，中国的医疗费用占GDP的5%——6%,而中国在2009年用于分子诊断的试剂和设备占中国医疗整体费用的5%,达到5.56亿元，其中，试剂所耗费用占大部分，共计有4.28亿元。并且，分子诊断市场按照15%——18%的年增长率递增。个体化医疗对新药研制和临床治疗学具有深远影响和巨大需求，发展我国个体化医疗分子检测技术及其产品研究必须予以高度重视。