近年来，利用无创产前检测（NIPT）来筛查胎儿的染色体非整倍体已广泛应用，并有望从高危孕妇扩展到一般风险的孕妇。4月1日在线发表于《新英格兰医学杂志》上的三项新的研究，阐明了NIPT筛查的表现和风险。
 

    文献来源：Accurate Desc**tion of DNA-Based Noninvasive Prenatal Screening.

    Copy-Number Variation and False Positive Prenatal Aneuploidy Screening Results.

    Cell-free DNA Analysis for Noninvasive Examination of Trisomy.

    根据贝勒医学院和香港中文大学的一项研究，NIPT假阳性结果的风险相当可观，如果孕妇不进行诊断确认，很可能导致不可逆转的妊娠终止。研究人员警告说，尽管新检测有着高的敏感性和特异性，但只能用于筛查，而不能替代确认性的染色体核型分析。

    另一项由华盛顿大学团队领导的研究，深入分析了NIPT可能产生假阳性结果的原因之一，那就是母亲基因组中存在拷贝数变异。

    尽管它有这些缺点，但根据一项大型临床研究的结果，NIPT在21三体的检测上还是优于传统的孕早期检测。这项研究由加州大学旧金山分校领导，涉及到16,000名女性。

    为了研究各种无创产前检测的表现，贝勒和香港的研究人员重点研究了307名妇女，她们获得了阳性的NIPT结果，包括21三体、18三体、13三体、X单体、XXX、XXY或XYY,并转诊到侵入性的诊断检测。这些结果来自Sequenom的MaterniT21和SafeT21,BGI的NIFTY、Illumina的Verifi、Natera的Panorama以及Ariosa的Harmony.

    对于13个病例，羊膜穿刺或绒毛膜取样后的核型分析表明嵌合的存在。而对于剩下294个NIPT阳性病例，19%（56个）被证明是假阳性的。其中，对于最常检测到的21三体，假阳性率在9%,XXX、XXY或XYY为17%,18三体为23%,13三体为46%,而X单体高达62%.

    尽管染色体核型分析的结果也有可能是不准确的，但研究人员并没有被告知，婴儿在出生后有任何异常。香港中文大学的研究人员注意到，至少有8例假阳性的NIPT结果（大部分是21三体），但最终生下了健康的婴儿。

    NIPT目前都是分析母体血液中的无细胞循环DNA,但它们的分析方法不同。NIPT产生假阳性结果，可能有几个原因，包括母体的体细胞嵌合、胎盘嵌合、双胞胎消失、母亲的癌症未被检测到，以及母亲的拷贝数变异。

    华盛顿大学的研究人员深入探究了最后一个原因。在这一项研究中，他们分析了四名妇女的血液样本。这些妇女接受了Illumina的Verifi检测，并获得了阳性结果，其中有三名是18三体阳性，另一名是13三体阳性，但是最终诞下了健康的婴儿。

    对于两名NIPT检测结果为18三体阳性的患者，他们在18号染色体上鉴定出重复的区域。研究人员推测，这些重复可能干扰了分析，因为18号染色体的测序读取比其他染色体多。

    血液中大部分的无细胞DNA都来自母亲，而母体的重复使得读取数量增加，提高了假阳性的机会，而染色体缺失则减少了读取数量，提高了假阴性结果的概率。

    这个影响究竟有多大，取决于无细胞DNA中胎儿的比例，重复或缺失的大小，以及它是否遗传给胎儿。有一名患者的18号染色体上有一段长达1.5 Mb的重复，并遗传给了胎儿，故假阳性结果的概率高了16,000倍。

    基于拷贝数变异在一般人群中的频率，研究人员估计它们明显提高了NIPT获得假阳性结果的风险。不过，若是考虑母体的拷贝数变异，风险可降低。例如，一旦检测到这样的变异，则这一区域的读取至少应被部分丢弃，或根据需要增加或减少染色体的有效大小。

    与贝勒和香港的研究一样，作者认为，尽管与传统的孕早期筛查相比，NIPT表现良好，但后续的诊断检测仍然很关键。“假阳性筛查结果的影响不仅仅是临床风险和经济成本，还给患者带来了巨大的心理压力，”他们写道。

    尽管NIPT的实施仍然需要谨慎，但大型的临床研究证明，对于高风险和低风险的妊娠，它优于传统的孕早期21三体筛查。这项研究由加州大学旧金山分校、哥伦比亚大学和Ariosa的研究人员参与，其结果已在去年的ACMG年会上展示，但现在才正式发表。

    不过，研究人员也表示，虽然这些结果支持NIPT在各类妇女上的使用，但还需要进一步的成本效用分析。在上周举行的ACMG年会上，Ariosa的CEO Ken Song就算了一笔账。

    在美国，每年大约有400万名婴儿出生。假设筛查率在70%,Song计算出，标准的孕早期筛查（FTS）将检测出7800例21、18或13三体，而NIPT将检测出近9000例。由于假阳性率较高，FTS将导致1400例大多不必要的侵入性检查，而NIPT则少于100例。

    Song认为，如果NIPT定价在453美元或以下，那么它将节省每个三体病例的总体成本。这个计算假定FTS为171美元，侵入性诊断检测为1300美元，拜访医生需要120美元，以及妊娠终止和患病儿童出生的各种费用。

    英国伦敦大学学院儿童健康研究所的Lyn Chitty认为，NIPT的采用将最终“取决于当地的文化和社会因素，包括对残疾的态度、终止妊娠的法律，以及现有的医疗结构”,如现行的筛查项目。