❤ 棋逢对手：Sacubitril vs. Tolvaptan（托伐普坦）

    在一场激烈的比赛中，两种新药物齐头并进。Sacubitril是一种脑啡肽酶抑制剂，可与ARB联合，有望代替过去使用的药物。以往使用的是Omapatrilat,此药可同时引发血管紧张素转化酶（ACE）和脑啡肽酶的抑制效应。之前，业界都认为这两种抑制效应在心衰领域前景广阔，直到血管神经性水肿出现，才发现该药有害。

    在多个领域，使用托伐普坦（Tolvaptan）阻滞抗利尿激素受体仍是一种有效的治疗方法。那么，当脑啡肽抑制剂闪亮登场，Tolvaptan该如何坚守其肾素-血管紧张素系统阵地呢？这要到最后再来揭晓。

    1、Sacubitril在心衰患者中的使用（PARADIGM-HF试验）试验的有关结论已经有大量报道，该药疗效惊人。那么，Sacubitril会昙花一现，还是坐稳心衰治疗药物的宝座呢？

    2014年，欧洲心脏病学会年会上公布了PARADIGM试验，《新英格兰医学杂志（NEJM）》同时刊载了该试验。这项试验探讨了与传统药物依那普利相比，缬沙坦联用脑啡肽酶抑制剂是否对心衰患者获益更大。

    首先，何为脑啡肽酶？为什么应该抑制其功能？脑啡肽酶无所不在，但主要存在于肾近端小管、心脏、肺、淋巴细胞和大脑。脑啡肽酶是细胞膜表面流动的金属蛋白酶，可特异性切割多肽链。同样，它可使多种肽类激素失活，其中包括利钠肽、血管活性肽（内皮素1、缓激肽、血管紧张素II等）、神经肽（P物质、脑啡肽等）和β-淀粉样肽等，而这些肽类激素有“好”也有“坏”.因此，脑啡肽酶抑制剂的净效应是很难预测的。

    早在1993年《临床科学》杂志就报道有学者研究了脑啡肽酶的单独抑制作用（使用candoxatri）。当时的研究结果显示，抑制脑啡肽酶对血压无影响，但血管紧张素II降低。因此，把脑啡肽酶抑制和血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）联合使用，这一点至关重要。

    PARADIGM试验的结果备受关注，但也不乏争议之声。PARADIGM试验是一项双盲试验，纳入了8442名NYHA分级为2-4级、射血分数≤40%的心衰患者，给这些患者使用LCZ696（每次200mg,每天2次）或者依那普利（每次10mg,每天2次）。LCZ696是脑啡肽酶抑制剂Sacubitril和缬沙坦的结合产物。该实验的主要终点是心血管死亡和心衰住院的复合终点。由于LCZ696显示出巨大的优越性，该试验提前到达终点而终止。

    • LCZ696组中22%的患者到达主要终点，而依那普利组中27%的患者到达主要终点；

    • LCZ696组的全因死亡率为17%,依那普利组为20%;

    • LCZ696组的心衰住院率比依那普利组低21%;

    • LCZ696缓解了心衰症状和生理受限。

    在副作用方面，LCZ696组发生低血压、非危重血管神经性水肿的比例更高，但发生肾损伤、高血钾、咳嗽的比例却低于依那普利组。

    心血管学会十分看好这些试验结果。但是，人们对使用依那普利作为对照而不使用缬沙坦这一点仍有疑惑。

    肾病方面的结果。如前所述，脑啡肽酶在肾近端小管高度表达。因此，人们对脑啡肽酶抑制剂在慢性肾病中的应用十分感兴趣。

    一个糖尿病大鼠模型显示，和使用ACEI相比，使用Omapatrilat的大鼠在蛋白尿和肾损伤方面都有实质性改善。那么人类的临床数据如何呢？一项对PARAMOUNT试验（研究射血分数保留的心衰[HFpEF]）纳入患者的分析显示，治疗36周后，LCZ696组的eGFR比缬沙坦组稍好一些。然而，LCZ696组的尿ACR值稍有增加，但是其在统计学方面意义很大。

    英国心肾保护III（UK HARP-III）试验将在360名有蛋白尿的慢性肾脏病患者（尿ACR>20mg/mol;eGFR 20——<60 mL/min/1.73 m2）中比较LCZ696和厄贝沙坦的效果。试验将探讨LCZ696在慢性肾脏病患者中的短期安全性和有效性，主要终点是从两组从基线开始的6个月内GFR测量值的变化。

    这类药物可能有效延缓慢性肾脏病的进程。Sacubitril前景广阔，但我们仍将等待最后的临床试验结果。

    2、Tolvaptan在心衰中的使用

    抗利尿激素拮抗剂用途十分广泛，从治疗低钠血症到治疗多囊性肾病、心衰，让人忍不住想，在心衰治疗中Tolvaptan组是否能遇到对手？

    为什么在心衰中要抑制抗利尿激素呢？这是因为已有研究表明，抗利尿激素的增加对心衰患者水潴留的调节有影响。因此，阻止抗利尿激素的负面作用对治疗是有利的。抗利尿激素受体拮抗剂（或小分子V2受体拮抗剂）能够治疗抗利尿激素失调。与袢利尿剂相比，使用抗利尿激素受体拮抗剂进行短期治疗，可以改善体液平衡，调节肾功能和电解质组成。

    2007年《JAMA》上发表的EVEREST试验是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，该试验纳入了约4100名急性失代偿性心衰住院患者，并随机分为Tolvaptan组和安慰剂组。这是和PARADIGM试验（研究的是门诊患者）的直接对比。

    不得不佩服EVERST试验的研究者，因为他们研究的患者群体病情极难控制。目前对急性失代偿性心衰还没有明确有效的研究；而且，心衰发病率或死亡率之间的差异尚不明确。研究者发现，Tolvaptan在第一天的呼吸困难评分和体重方面有效果；而且低钠血症患者的血钠浓度也得到了改善。然而，这些效果并不能转化为有效终点。既然如此，我们该立足何处呢？ClinicalTrials.org列举了急性和慢性心衰中的一些试验。也许在心衰治疗中，抗利尿激素拮抗疗需要长期进行，而且效果不是立竿见影的。

    编译自：NephMadness 2015: Cardio-Nephrology Region. Medscape. March 02,2015