近期发表于柳叶刀杂志上的一篇文章综述了耐药机制和抗结核药物。小编将全文编译如下：

    新型抗结核药物贝达喹啉和迪拉马尼近期被证实用于治疗耐多药结核。抗生素耐药性的出现总是紧随于新药的使用，因此需要合适的药物敏感性分析测试以检测耐药性并制定合适的治疗方案。

    鉴于药物敏感性表型检测发展缓慢，技术要求高，并且在某些情况下不可靠，因此未来的分析方法可能主要基于快速分子检测技术。

    为设计此种分析方法，需迫切进行揭开微生物耐药遗传基础的研究。问题是，如何在细菌耐药性出现和传播前确保此研究及时进行。

    一种潜在的解决方法是将耐药机制的阐述与新型抗生素的审批过程相连接。在合适的情况下，此方法应包括对旧抗生素耐药机制的阐述，并将其纳入新治疗方案中。

    对许多细菌和抗生素而言，在药物进入市场前进行耐药性的鉴别，其可行性较低，主要受限于细菌耐药基因水平转移。而结核分枝杆菌复合物（MTBC）耐药性的上升是由染色体改变引起的。

    因此，肺结核耐药机制的研究可通过多种方法进行，包括在体内体外动物感染模型中进行耐药选择，在临床研究中检测耐药突变。

    新一代测序显示，微生物对贝达喹啉耐药性的产生是通过ATP合酶的突变。但仅在贝达喹啉获批后（贝达喹啉作用靶点确定后的8年多），研究显示微生物耐药性的产生也可通过药物排出泵的突变上调。重要的是，此机制与氯苯吩嗪产生交叉耐药。因此，治疗方案中含贝达喹啉耐和氯苯吩嗪两种药时，若发现有上述共同突变并且最低抑菌浓度的增加显著降低治疗成功率时，需重新考虑治疗方案。

    目前的疑问是，是否应在药物研发早期评估这些治疗方案，是否需全面阐释贝达喹啉耐药性机制。另外，在贝达喹啉获批期间的微生物遗传信息是否可用，监管机构可能会要求对这种交叉耐药进行正式标记。

    耐药机制的识别也会降低无效抗生素的研发几率。仅包括感染数量有限的MTBC 基因型患者的研究，其增加了内在抗生素的耐药性，可能会被遗漏。相反，可对内在耐药菌株可进行筛选，方法是在成千上万的系统发育多样化的MTBC菌株中评估耐药基因。此方法提高了鉴别坎纳分枝杆菌的可能性，坎纳分枝杆菌在非洲引起结核病，并对吡嗪酰胺内在耐药，也可能对PA-824内在耐药。

    因此在3期临床研究中评估的PA-824/吡嗪酰胺/莫西沙星治疗方案的结果可能是对感染坎纳分枝杆菌患者采用单药治疗。