《新英格兰医学杂志》12月1日刊发表的研究显示，28例活动性慢性移植物抗宿主病（GVHD）患者接受每日小剂量白介素2免疫治疗安全性良好，并且其中15例患者对治疗产生了应答。慢性GVHD患者的进展性纤维化和硬化表现曾被认为是不可逆转的，但该研究显示白介素2可以改善这些表现。

    调节性T细胞（Treg细胞）功能障碍是GVHD的一大特征，而白介素2是这些细胞生长、扩散和发挥活性所必须的。干细胞移植后未发生GVHD的患者接受白介素2注射已被证实安全有效，但尚不清楚该治疗是否也能安全地增强GVHD患者的Treg细胞功能。

    为此，Koreth博士及其同事开展了一项为期12周的Ⅰ期剂量递增观察性研究，纳入29例采用异基因造血干细胞移植治疗淋巴瘤和白血病后发生活动性慢性GVHD的患者，前8周每日皮下注射3种剂量的白介素2，后4周为洗脱期。产生部分应答或完全应答的受试者，以及仅有轻微应答的病情稳定者，可继续接受该免疫治疗。受试者均对糖皮质激素和其他治疗应答不佳，中位年龄为50岁（22~68岁），移植至入组的中位间隔时间为1,123 d，发生GVHD至入组的中位间隔时间为803 d。

    1例患者早期即退出研究，其余28例患者可评估毒性。结果显示，无1例患者出现肿瘤复发或慢性GVHD进展，患者可耐受的白介素2最大剂量为每日1×106 IU/m2。共有23例患者可评估治疗应答情况。其中12例产生部分应答，表现为皮肤和皮下组织变软，皮肤硬化范围缩小，关节活动性和步态改善，肝功能改善，以及肾病缓解。另有3例患者产生轻微应答，GVHD病情稳定。

    在这15例患者中，12例继续接受白介素2免疫治疗，中位时间达13个月（2~36个月）。1例广泛性皮肤硬化性GVHD患者在14个月后产生完全应答，得以停用白介素2和所有免疫抑制剂。其余2例患者分别在白介素2治疗30 和36个月后停用糖皮质激素。该研究受试者的糖皮质激素用量平均减少60%。

    实验室检查显示，受试者基线时Treg细胞计数异常降低，在开始白介素2免疫治疗后2周内即增加最多达20倍，并且稳定在这一高水平。无患者出现既有血液肿瘤复发，提示Treg细胞增多并未干扰移植物抗肿瘤应答。不过由于该研究样本量较小、随访期较短，尚不能得出确切结论。

    可能与白介素2相关的不良事件包括：1例患者发生2级发热、不适和疲乏，1例患者出现2级肾功能不全，1例患者发生2级血小板减少。无患者发生明显的白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少或肝功能不全。

    2例患者发生4级血栓性微血管病相关性肾衰而需要透析。这2例患者均联用西罗莫司和他克莫司，已知这2种药物有肾毒性，但白介素2也可能参与了此病的发生。研究者随后排除了使用西罗莫司和他克莫司的患者，未再出现血栓性微血管病患者。

    3例患者发生严重感染，但似乎与白介素2无关。其中包括，1例有耐甲氧西林金葡菌（MRSA）感染病史的患者和1例疖肿患者发生MRSA感染，1例患者在免疫治疗4周后发生B型流感嗜血杆菌血症。

    研究者总结认为，采用小剂量白介素2刺激Treg细胞是可行的，毒性在可接受范围内，并且可在8周内对半数患者诱导出部分应答。“如果延长治疗时间，应答还会进一步加强。”

    不过，虽然所有受试者均显示出Treg细胞增多，但仍有相当一部分受试者未获得临床受益。研究者认为，这除了与患者特征、合并疾病、合用药物、组织损害范围等有关之外，Treg细胞活性和对受损组织归巢方面的个体差异也可能是重要原因。

    加州大学的Jeffrey A. Bluestone博士在随刊述评中指出，上述研究结果标志着白介素2的应用将发生巨大转变。但还需要通过更大规模、更好对照和更长随访的研究来明确白介素2免疫治疗的受益与风险。

    原文地址：http://portal.elseviermed.cn/107/8301/