癌症的复杂性和神秘性包括耐药性、正常组织参与和转移三大问题，前面介绍了科学家如何应对药物耐受的问题，这里开始介绍一下关于正常肿瘤周围组织在肿瘤发生发展中的作用，然后谈谈肿瘤转移的问题。恶性肿瘤发生的重要方式是基因突变。一方面，大多数促进肿瘤发生的物理化学因素都能诱发基因突变，另一方面，确实有许多恶性肿瘤明确存在基因突变问题。但是恶性肿瘤的复杂性之一是一些没有无基因突变的恶性肿瘤周围组织对肿瘤的发生发展具有协助作用，这不仅挑战人们对恶性肿瘤发生原因的理解，也给人们控制恶性肿瘤带来了困惑和麻烦。

    劳伦斯伯克利国家实验室生物工程学家Mina Bissell主要研究分布在肿瘤周围的无肿瘤组织，这些组织被称为肿瘤微环境，这一领域过去一直被药物研究领域忽视。来自肿瘤微环境的信号能将限制存在恶性突变的细胞恶性变，甚至放在这样的微环境中癌细胞也能转化为良性。

    麻省理工学院科赫癌症综合研究所Jacqueline Lees也认为肿瘤微环境十分重要，只考虑直接杀伤癌细胞，而忽视造成细胞癌变的肿瘤微环境是不全面的，肿瘤和非肿瘤细胞，肿瘤和免疫系统之间存在相互作用，没有来自周围组织细胞微环境的支持，肿瘤并不能单独生存，而传统的药物研究完全忽视这一问题。

    Lees 目前正在研究癌症休眠现象。肿瘤休眠最早于1864年提出，于1959年被定义，指在原发肿瘤切除后很长时间才发生全身或局部的肿瘤复发。“很长时间”指超出了低复发的时间，所以与肿瘤复发不能混为一谈。令人感到兴奋的是，处于肿瘤休眠的患者，如同处于慢性疾病患者疾病完全控制的状态，没有临床症状和体征。经乳腺切除后处于临床无病状态的乳腺癌患者中20%在7年——25年间复发，其中术后10年——20年的复发率稳定在1.5%左右。临床癌症休眠还常见于甲状腺癌、肾癌、前列腺癌以及B细胞淋巴瘤和黑色素瘤，而肺癌和结肠癌很少出现这种现象。直到近20年一些新的研究发现才引起了人们对肿瘤休眠现象的关注。Lees正在研究为什么会发生这种现象。

    处于休眠状态的肿瘤细胞对化疗不敏感，因为这些治疗方法是针对细胞增殖过程，休眠状态的肿瘤细胞并不进入正常的细胞增殖分裂周期。是什么来自微环境中的信号唤醒了这些细胞？Lees说炎症是关键因素，炎症是激活免疫系统的信号，手术和许多肿瘤治疗方法都能通过炎症信号唤醒休眠的肿瘤细胞。这种从休眠到激活的转变大约需要48小时，在这期间，休眠的肿瘤细胞需要从周围正常细胞获得支持。如果选择合适的药物阻断这一过程，那么就可以减少这种肿瘤复活的情况。这类药物应该在化疗前给予，以减少化疗唤醒休眠肿瘤细胞的可能。

    也可以通过调节免疫系统达到同样的目的，肿瘤细胞拥有多种方法逃避免疫系统的剿灭，例如表达一些能灭活重要抗肿瘤细胞的受体。最近几年，科学家设计出能阻断这些受体的药物，已经获得令人满意临床研究结果。这类药物被称为免疫检查点抑制剂，能够增强免疫系统对抗恶性肿瘤活性。

    但是这种药物并不能对所有患者有效，科学家也不清楚具体原因。对这样的肿瘤患者，联合多种药物或者能延长患者生存时间。

    Lees也同意这种看法，治疗恶性肿瘤必须采用多种策略，传统的治疗方法、免疫系统激活以及阻断正常组织和肿瘤细胞相互联系等方法联合使用才能取得比较理想的效果。

    90%的肿瘤患者死于肿瘤转移，有时候在患者被确定治愈10年后再次发生转移。因此深入理解肿瘤转移的机制将有利于寻找预防患者死亡的方法。

    马萨诸塞州怀特海德生物医学研究所肿瘤生物学家Robert Weinberg认为，肿瘤开始转移的过程已经逐渐被认识。肿瘤生长过程一些细胞很活跃，能进入血液循环。进入血液循环的肿瘤细胞能在其他组织器官定居并形成新瘤体。这一过程最神秘的是这些细胞如何适应并在新环境生存下来。例如，脑组织和骨髓组织是和乳腺组织完全不同的组织类型，但肿瘤组织竟然能在这里生根发芽。这些组织的葡萄糖、氧浓度、酸硷度等都可能和原发组织有很大不同。在原发组织，肿瘤细胞可以获得生长因子、蛋白信号等支持性信息，转移瘤细胞如何获得这些支撑？Weinberg推测这种适应能力主要依靠基因表达调节，而不是基因突变。更不可思议的是，这些转移的肿瘤细胞在到达和开始增殖之间的过程。肿瘤细胞可以在转移目的地保持长达10多年和周围组织和平共处。德国汉堡艾本德大学肿瘤生物学家Klaus Pantel说，在这些组织中存在阻止这些肿瘤细胞增殖分化的因素，当出现合适条件时，这些细胞重新激活（不就是休眠状态）。

    这些信号目前都不清楚，也没有太多学者研究这个问题。Chambers说，肿瘤休眠的研究比较枯燥棘手，就好象观察一面没有图象的白墙，科学家不喜欢研究没有变化的东东。

    肿瘤转移的研究还存在其他一些困难。转移瘤一旦被识别，患者的身体状况往往比较差，采集***标本比较困难，切除肿瘤的价值也往往比较小，这也是转移瘤研究的困难之一。转移瘤往往都比较小，难以用常规临床显像技术识别。即使人们开发出针对肿瘤转移的药物，当前的临床研究模式也难以确定其治疗效果。临床研究趋向于招募晚期或已发生转移的肿瘤患者，对这种患者，控制转移的策略已经完全失去意义，也不可能获得有效性结果。

    为治疗已经发生转移的肿瘤患者，必须弄清楚肿瘤转移的机制。首先，科学家必须明白肿瘤组织中那些细胞是能转移的，这些细胞和其他肿瘤细胞的特征存在那些区别。

    Brugge已经开发出一种识别肿瘤起源细胞的方法，她的小组从一个原发肿瘤标本中分离到100个肿瘤细胞，然后克隆这些细胞并对每个克隆进行基因序列测定和标记。然后他们将这些细胞注射到小鼠身上，那些具有转移特性的细胞将会生长出肿瘤，一旦这些细胞在动物身体内形成肿瘤，将这些肿瘤切下来，根据基因特征确定是那些细胞，然后对那些正在培养的这种细胞和那些不具有转移能力的细胞进行对比研究，以确定出转移肿瘤细胞和非转移肿瘤细胞的差异特征。

    另外一种方法是从患者血液中分离肿瘤细胞，这些在血液循环中的癌细胞可能存在肿瘤转移能力的秘密，因为这些细胞中必然存在那些能转移的细胞。分离到这些肿瘤细胞后，可以用测序、成像和基因表达分析等方法进行研究，和原发肿瘤细胞进行对比获得转移肿瘤的特征。

    虽然关于肿瘤生物学的信息仍不够精确全面，但是新的技术能帮助科学家获得这些信息。快速基因组序列分析和生物信息学技术能帮助预测具有药物耐受的肿瘤细胞类型，并协助制定联合治疗的方案。科学家已经建立了肿瘤细胞和正常组织之间相互作用的新模型，转移细胞也能在转移前被识别出来。尽管前途充满艰辛，但科学家仍对克服癌症报乐观主义看法，毕竟在过去想都不敢想的许多问题现在都已经被提出和克服。