慢性淋巴细胞白血病（CLL）是欧美最常见、多发的白血病，一直备受欧美血液学界的重视：第55届美国血液学会（ASH）年会报道了有关CLL多项新的靶向治疗药物，如新的抗CD20单抗Obinutuzumah（GAl01）、靶向P13K的选择性抑制剂Idelalisib（CAL-101）、靶向BTK的抑制剂Ibutinib（PCI-32765）、bcl-2持抗剂ATB-263和ABT-199.

    由于目前的临床试验观察到的结果显示这些新的靶向药物的完全缓解（CR）率均很低，且这些靶向药物的靶点都是CLL信号转导通路上的蛋白（CLL的基因突变率与其他白血病相比明显低），所以ASH报道更注重新的靶向药物与其他化疗药物或单克隆抗体联合的临床试验。

    其中最令人关注的有两个临床试验。一是新型靶向药物Idelalisib（CAL-101）联合利妥昔单抗（Rutuximab）与单纯Ruluximab比较，治疗难治CLL的有效性和安全性的Ⅲ期随机双盲多中心临床试验。

    该研究试验组和对照组各入组110例患者。治疗后14个月，实验组的无进展生存（PFS）率为65%，明显高于对照组的10%：试验组患者的淋巴结均有明显缩小，而对照组只有三分**的患者淋巴结缩小，且缩小的程度明显小于试验组。

    二是CLLI l国际多中心临床试验，即头对头比较Obinutuzumab（GAl01）联合Chlorambucil（Clb）与Rituximab联合Clh治疗CLL的疗效和安全性的大样本Ⅲ期临床试验的第二阶段结果：214例试验组（GClh）患者接受GCIh 2～6个疗程（100 mg第1天，900 mg第2天，1000 mg第8天，1000 mg第15天），243例对照组（RClh）患者接受2～6个疗程的治疗（375 mg/m2第1天，500mg/m2第2天）。

    中位观察23个月后，GClb组的中位PFS为26个月，RClb组PFS仅为16个月；虽然总生存（OS）的分析结果没有出来，但GClb组OS明显较RClb组长，GClb组的死亡率仅为9%，而RClb组为15%，明显高于GCIh组。

    治疗结束时GCIb组微小残留病（MRD）阴性患者的例数约为RClb组的lO倍163/214（29.4%）比6/243（2.5%）1.GCIb组患者只在第一次输液时发生3.4级的输注相关反应（IRR）。

    治疗不良反应可接受，GClb组与RClb组总体3～4级不良反应的发生率分别为66%和47%，GClb组感染的风险并没有增加。结合本组的1临床研究，GCIb的临床疗效和安全性均好于RCIb：美欧著名血液学专家对该项研究给予了极高的评价，认为这是一个真正针对临床主要患病人群最好的研究。

    此研究开启了靶向治疗的新纪元，同时表明CLL的治疗目标可以由控制疾病转化为追求完美的临床CR或达到临床治愈水平：Goede教授指出，GAl01是比利妥昔单抗更强的CD20单克隆抗体，联合化疗方案的总疗程可能因此减少，从而降低治疗的总体毒性及费用。

    这项研究还将进行更长时间的随访：当前结果表明，GAl01有可能最终取代利妥昔单抗成为治疗CLL的最主要的靶向药物之一。

    德国Cologne大学Hallek教授在“终结CLL的信号通路：新的CLL一线治疗策略”的CLL专题演讲中预测，随着更多新靶向药物的应用，未来CLL的治疗可能采用三步走的序贯治疗方法。

    由于新的靶向药物，如Ibrutinib、Idelalisib可以引起外周血白细胞一过性增高，其他药物如ABT-199和Lenalidomide在治疗初期也可引起细胞因子释放综合征、肿瘤溶解综合征等不良反应，也应引起临床医生的重视。

    所谓的序贯疗法第一步，一般采用1个或2个疗程中度剂量的苯达莫斯汀或氟达拉滨，以迅速清除外周血中的CLL细胞，为下一步诱导治疗做好前期准备。

    为避免输液的交叉相关不良反应，诱导治疗期首先采用单克隆抗体如Obinutuzumab，约3 d后再应用酪氨酸激酶抑制剂或bcl-2拮抗剂或其他药物联合，连续应用4～6个月。达到CR后每3个月监测一次MRD，直到治疗结束。

    序贯疗法的第三步维持治疗是在达到非常好的CR后条件下进行。可应用单药或口服药如酪氨酸激酶抑制剂、bcl-2拮抗剂、Lenalidomide等药物，每隔2～6个月交替使用。

    治疗期间要严密监测MRD，并且在MRD阴性3个月后方可停药。一般治疗至少要维持1年，最好用药持续2年。尽管三步走的序贯疗法还需要临床试验来证实，但可以预测，随着越来越多的靶向药物进入临床，以及最佳药物联合的应用，CLL治疗的新时代即将到来。

    Hallek教授在演讲中也强调了CLL分层治疗的重要性。对于初治一般状态不佳患者的治疗需要“小心慢行（Slow go）”，而对于伴有17p-/p53突变的患者，Ibrutinib、CD52单克隆抗体或大剂量利妥昔单抗、Ofatumumab则写入了治疗推荐及指南；而对于难治复发患者的推荐应采用单抗为主的联合治疗方案。

    brutinib则是治疗CLL高危但一般状态较好的标准异基因造血干细胞移植前的标准一线治疗。这也是ASH首次提示了CLL分层及个体化治疗的典范。

    美国MD Anderson癌症中心的苏珊??奥布莱恩教授在ASH会议上重新回顾并确立以FCR方案作为一线治疗基础的CLL8临床研究，强调了CLL8试验具有特定的研究人群：首先是健康状况良好，包含2个标准，CIRS≤6及血肌酐清除率/>70 ml/min；其次是年龄，作为CLL主要患病人群（>170岁的患者）仅占全部研究对象的11%.

    Furman博士在接受ASH《每日新闻》（Daily News）记者采访时指出：我们特别高兴地看到既往复发难治的CLL患者在状况不佳中能取得了如此好的临床疗效和低毒。

    我们相信这种治疗方法可适用于所有的CLL患者，由此CLL治疗可能不再需要进行联合化疗。开创了CLL治疗的新纪元。

    更多CLL、淋巴瘤相关的13头报告在ASH会议上进行，P13K8、1抑制剂IPI.145和bcl一2抑制剂ABT.199（GDC.0199）等药物都在早期临床研究中显示出疗效与安全性。

    研究者们热切地期待着这些药物在治疗难治或复发CLL中有所作为。新药的出现固然令人兴奋，但冷静的研究者也提出了一些问题，如新药的价格非常昂贵，对于发达国家可进入国家医保，但对于发展中国家却因经济原因不能应用，这也是专家们顾虑的内容之一。

    关于Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂Ibrutinib在复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）中的应用，一项I期研究提示，BTK抑制剂ibrutinib在多种非霍奇金淋巴瘤（NHL）中具有抗肿瘤潘胜，包括MCL.

    这项Ⅱ期研究进一步对Ibrutinib单药治疗复发或难治MCL的疗效进行了评价。该研究共入组11 1例复发或难治性MCL患者，给予Ibrutinib 560 mg/d口服。

    患者被分为2组，一组曾接受过至少2个周期硼替佐米治疗，另一组接受少于2个完整周期硼替佐米治疗或未接受该药治疗。主要研究终点为总有效率，次要研究终点包括疗效持续时间、PFS、OS及安全性。

    结果发现，最常见的治疗相关不良事件为轻到中度的腹泻、疲乏及恶心，3级或以上的血液学毒性少见。患者的总有效率为68%，其中CR率为21%，部分缓解（PR）率为47%.

    此前接受过硼替佐米治疗并未影响有效率。中位随访时间为15-3个月，中位疗效持续时间为17.5个月，中位PFS为13.9个月，中位OS未达到，18个月OS率为58%，均为估算值。

    研究表明，Ibrutinib单药治疗复发或难治性MCL的疗效较为持久。期待对Ibrutinib的进一步评价，包括联合其他有效药物如利妥昔单抗及苯达莫司汀用于初治MCL患者的临床研究的开展。

    美国MD Anderson癌症中心的Wang介绍了Ibmtinib的研究进展。Ibrutinib是BTK抑制剂，对多种NHL具有抗肿瘤活性，今年一项Ⅱ期临床试验证实Ibrutinib在复发性或难治性MCL患者中显示出持久的有效性。

    111例复发或难治的MCL口服单药lbrutinib后获得21%CR和47%PR，中位缓解持续时间为17.5个月；中位PFS期为13.9个月，18个月时0S率为58%，且安全性好。

    关于Obinutuzumab（GAl01）单药治疗复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）或MCL：Ⅱ期GAUGUIN研究的结果表明：Obinutuzumab（GAl01）为糖基化Ⅱ型人源化抗CD-20单克隆抗体，在DLBCL及MCL异种移植物模型中优于利妥昔单抗。

    Morschhauser等已进行的I期研究发现Obinutuzumab具有令人鼓舞的活性，但剂量。效应关系仍不明确，且少数患者为侵袭性肿瘤。

    这项随机Ⅱ期研究在先前接受过高强度治疗的DLBCL及MCL患者中评价了Obimutuzumab的疗效及安全性。该研究共入组40例患者，随机分为两组，一组第1周期予Obinutuzumab 400 mg第1天、第8天；另外一组第1周期予1 600 mg第1天、第8天；第2～8周期予800 mg第1天。

    治疗结束时有效率为28%（1 600/800mg组为32%，400/400mg组为24%）。1 600/800mg组最佳总有效率37%，400/400mg组为24%.25例利妥昔单抗耐药患者中有5例（20%）显示了疗效，其中4例为1 600/800mg组患者。最常见的不良反应为可控制的IRR.3例患者出现3-4级IRR，仅有l例患者出现3～4级中性粒细胞减少。

    研究表明，在复发或难治性DLBCL及MCL患者中，Obinutumab 1 600/800 mg可早期达到血药浓度稳态及临床活性，具有患者可接受的不良反应，结果支持开展进一步研究。该研究的局限性在于缺乏对照组，目前已有Obinutuzumab联合化疗的对照试验正在进行中。