阿尔茨海默病是一种神经系统变性疾病，起病隐袭，病程呈慢性进行性，临床表现为认知功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并伴有各种神经精神症状和行为障碍。

     随着社会老龄化问题的日益突出，发病率逐年上升，目前中国已有近600万的患病人群。目前临床应用药物相对有限，针对干扰β淀粉样蛋白（Aβ）生成和沉积的药物、自由基清除药物等研究仍处于动物实验或临床试验阶段。

     作为第二代可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，多奈哌齐是治疗的标准药物，受全球多项指南推荐。为规范多奈哌齐的治疗，使患者有更多的临床获益，11月3日，以“多奈哌齐治疗剂量优化策略”为主题的会议在京召开，中国医学科学院北京协和医院张振馨教授和北京大学精神卫生研究所于欣教授担任主席，美国犹他大学克里斯坦森（Daniel D.Christensen）教授通过一例长期随访的病例介绍，对筛查、早期诊断以及多奈哌齐剂量优化策略进行了深入阐述。

     病史简介

     患者男（1915——2006年），出生于荷兰，14岁辍学，成为印刷工。二战后举家迁往美国，仍从事印刷工作。

     65岁退休，两年后伴侣去世，和小儿子相依为命。78岁获得犹他大学哲学学士学位，并继续攻读硕士学位。

     83岁时，首次发觉记忆问题。85岁首次就诊，家属告知医师，患者经常忘记关闭电器和关灯。根据简易精神状态量表（MMSE）评分可以将分为3类：20——26分为轻度、10——19分为中度、0——9分为重度。

     患者MMSE评分为26分；阿尔茨海默病评估量表-认知量表（AS-cog）评分为50分（0——70分，评分越高表明认知功能损害越严重）。

     画钟测验结果显示，钟面完整，数字排序及位置正确，但时针与分针长短颠倒。实验室检查结果正常。

     CT扫描未见占位及硬膜下隙无出血和梗死灶。功能活动调查表（FAQ）评分为8分。日常生活能力（L）评分为6分（6分表示基本L完全自理，30分表示基本L完全丧失）。

     入院诊断：

     根据精神疾病诊断与统计手册（DSM）-Ⅳ，诊断为早期。

     诊疗经过

     2000年，当时业界认为维生素E有助于的治疗，因此，首诊时用药方案为每日给予维生素E 1000 IU,还因患者有关节炎，必要时给予小剂量苯氧布洛芬治疗。

     多奈哌齐5 mg/d治疗1个月后加量至10 mg/d。随访6年期间，MMSE评分、ADAS-Cog评分、ADL评分及FAQ评分结果见（图1~3）。

   

     患者在治疗的前4年病情进展显著低于平均患者的进展（图1），多奈哌齐治疗疗效较好；但患者在第5年随访期间停用多奈哌齐（患者儿子擅自停药）后，病情进展很快。

     患者在随访中，越来越多地使用母语荷兰语，尤其是在疾病的后期，大部分使用荷兰语。患者于第6年随访后1个月去世，进行尸体解剖。

     病理诊断

     脑部病理切片显示，脑萎缩主要集中在颞叶，镜下发现神经元纤维缠结、路易小体，以及有大量神经元细胞的丢失，符合诊断病理标准。

     解剖学诊断

     中重度[布拉克（Braak）分级Ⅳ级]、中度路易体病、轻中度大脑淀粉样血管病变以及中度脑动脉粥样硬化。

     如何进行的筛查？

     筛查可及时发现认知问题，有助于在疾病早期进行最为有效的治疗。可以根据医生的时间来选择筛查的工具，包括画钟试验、MMSE量表、Mini-Cog量表等。Christensen教授指出，在美国，神经科医师会有意识进行MMSE跟踪和评估，但相当多神经科医师可能会忽略功能性评估，因此，他推荐非常简单、实用的FAQ量表。此外，Christensen教授建议65岁及以上的老人每年都要进行一次筛查。

     为什么多奈哌齐剂量需增至10 mg/d?

     Christensen教授介绍，多奈哌齐存在量效关系，目前有很多研究支持多奈哌齐10 mg/d疗效比5 mg/d更好。一项纳入10项涉及2736例患者的随机对照试验的荟萃分析，旨在评估多奈哌齐10 mg/d和5 mg/d的疗效，结果提示，10 mg/d组AS-cog评分较5 mg/d组在治疗18周和24周时均有显著改善（图4）。
 

    美国食品与药物管理局（FDA）2010年批准了胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐（5 mg和10 mg）应用于轻、中及重度患者全程治疗，且2011年7月又批准了23 mg用于重度痴呆患者治疗。研究显示，在中重度患者中，多奈哌齐23 mg/d较10mg/d显著改善患者严重损害量表（SIB）评分（P<0.001）。鉴于中国目前还未有23 mg剂型的多奈哌齐，为了患者更多的获益，Christensen教授建议要尽量用到10 mg/d.

     为什么需要多奈哌齐维持治疗？

     由于种种因素，很多患者在治疗3——6个月后就停用多奈哌齐。一项双盲、安慰剂对照研究显示，在轻中度患者中，与安慰剂组相比，多奈哌齐10 mg/d治疗组在12、18、24周AS-cog评分显著改善（P<0.0001），治疗24周后停药，多奈哌齐10 mg/d组和安慰剂组AS-cog评分均下降，在停药6周（第30周）时无显著差异（图5）（Neurology 1998,50:136）。本例患者停用多奈哌齐达7个月，MMSE以及FAQ评分均显著下降，也进一步支持需要进行多奈哌齐维持治疗。

   

    在美国，早期患者通常在社区居住，而当疾病进展至晚期时，很多患者需入住照护机构，花费昂贵。研究显示，与多奈哌齐最小剂量组相比，多奈哌齐（≥5 mg/d）治疗组进入疗养院（NHP）时间显著推迟，并且多奈哌齐的使用时间与推迟痴呆导致NHP时间呈强相关，提示足够剂量和长期使用多奈哌齐有利于患者的治疗。

     多奈哌齐是治疗的标准药物，初始用量5 mg/d,4——6周后需要调整剂量至10 mg/d,经过长期持续的规范治疗，可使患者在认知功能、日常生活能力及经济负担等方面有更多的获益。