人的一生，无论大病小病都离不开药物，到了老年，疾病缠身，吃的药就更多了。合理用药可以解除病痛，缓解症状，改善精神、体力、食欲、睡眠等不适，提高带病生存的生活质量。不恰当的用药，会给服药者带来各种不良反应、器官损伤，甚至危及生命。
 
    当医生给患者开药不对症、剂量不恰当、或疗程过长，或用法不正确，或患者未按照医嘱正确用药，都可能出现药物相关的不良反应，导致相应组织脏器的损伤和功能异常。

    因此，我们每一名医生在为患者开处方时，要有的放矢，既要充分了解药物的治疗作用，更要详细了解其不良反应，还要知道患者的肝肾功能及个体状况，尽可能发挥药物的最大治疗作用，减少和避免毒副反应的发生。

    一、药物诱发肾脏损伤的机制

    人们都知道肾脏是人体重要的排泄器官，但同时也是药物代谢的主要器官之一。大多数药物都要经肝脏代谢后从肾脏排泄，当肝功能异常时，药物从肾脏代谢的负担显著加大。

    部分药物只在肾脏代谢和排泄，因此，某些药物在肾脏聚集的浓度远远高于血中的药物浓度。当肾功能不全时，药物从肾脏排泄减慢，容易导致血中药物浓度增高，从而发生全身不良反应的几率增加，或药物在肾脏组织中蓄积、沉淀，导致肾脏组织本身的损伤。

    药物相关性肾毒性占社区和住院获得性急性肾损伤的18～27%。发生肾脏毒性的主要机制是：（1）药物对肾小管上皮细胞和肾间质的直接损伤作用，导致急性肾小管坏死和急性或慢性间质性肾炎；（2）药物在肾脏沉积堵塞肾小管、导致肾内梗阻；（3）药物发生的免疫反应、过敏反应导致肾脏损伤，可引起肾小球疾病和急性间质性肾炎；（4）药物对肾脏血流动力学的影响，引起肾前性急性肾衰竭；（5）药物的间接作用损伤肾脏。

    二、导致肾脏损伤的常见药物

    明确具有肾脏毒性的药物有氨基糖苷类、两性霉素B、多肽类（万古霉素、多粘菌素类）抗生素，它可直接损伤肾小管上皮细胞；磺胺类抗生素、无环鸟苷（静脉用）、甲氨喋呤等易形成结晶，增加肾脏结石的形成；

    抗肿瘤药物大剂量应用时，细胞破坏产生大量尿酸盐形成结晶，致肾小管阻塞；β 内酰胺类抗生素（青霉素类、头孢菌素类）因过敏反应或免疫反应致肾脏损害；利福平、丙基硫氧嘧啶、肼苯达嗪等可导致类似血管炎表现，形成新月体肾炎。

    其他药物如利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、非甾体抗炎药可通过影响肾脏血流动力学导致肾脏损伤。

    此外造影剂、甘露醇等可因高渗透性损伤肾脏；钙调磷酸酶抑制剂（环孢素、他克莫司等）、丝裂霉素、5- 氟尿嘧啶、口服避孕药等可致微血管病性肾损害、类似溶血尿毒综合征表现；H2 受体拮抗剂、质子泵抑制剂可以引起急性间质性肾炎。

    还有一些药物可引起电解质紊乱进一步导致肾损伤，如大剂量青霉素钠盐可致高钠血症；大剂量袢利尿剂可致低钠、低钾血症；庆大霉素、二性霉素B，可致低镁血症；二性霉素B，可致高血氯、低血钾、代谢性酸中毒、肾小管酸中毒；

    大剂量维生素D可致高钙血症、肾脏钙化；过量使用二磷酸果糖可致严重的高磷血症、急性肾衰竭；异烟肼过量和双胍类降糖药的不恰当应用可致乳酸性酸中毒和急性肾损伤。

    三、发生药物性肾损伤的易感因素

   （1）当患者处于低血压、低血容量、脱水状态时，如果患者并存糖尿病肾病、中度及严重的肾动脉狭窄、已有肾功能不全时，此时的肾脏血流灌注差，血流缓慢，药物在肾脏的浓度相对较高，代谢延缓，因而对药物的毒副作用敏感，此时应用有明确肾毒性药物，如果不调整剂量，发生肾脏损伤的几率极大。如果患者伴有肝功能损害，则更增加了药物在肾脏代谢的负担。

    （2）在患者已经存在肾功能不全的情况下，应用主要在肾脏代谢的药物时，如果不根据肾小球滤过功能调整剂量，就极有可能发生药物的缓慢蓄积，血药浓度的升高，导致各种不良反应的发生率增多。

    （3）老年患者各个器官功能都处于储备功能减退状态，即表面上看似乎功能都是正常的，但在各种应激状态下，如炎症、手术、脱水、使用多种药物等相关因素的打击下，就表现出来各个系统的功能异常，很容易发生急性肾损伤或急性肾衰竭。

     我们常常说老年人存在着隐蔽性肾功能不全，意思是我们常用来衡量肾功能的指标血清肌酐表面看仍处在正常值范围内，但实际上，他们的真实肾小球滤过功能已经仅相当于正常人的30%~40%，随着年龄的增长，尤其80 岁以上的老年人，肾小球滤过率多在20~30 ml/min。

     由于血清肌酐含量是与机体内肌肉容积和肌肉的代谢显著相关，在老年患者，活动减少，肌肉萎缩、肌肉代谢减慢，进食少，因而血清肌酐产生少，升高幅度小，所以血清肌酐不一定代表老年人的真实肾小球的滤过功能，而应该以肌酐清除率或肾小球滤过率来衡量老年患者的肾脏功能，并根据肾小球滤过率来调整药物的剂量。
因此，对于高危患者（低血容量、低血压、严重感染）、老年人、已有慢性肾脏病患者，医师用药一定要全面考虑，首先根据患者的具体情况（全身状况及肾脏功能），选择恰当的药物，适当的剂量和用药间隔时间，以及药物的疗程。

     而不是一种药物、一套剂量方案，应用于任何人。要做到个体化用药，就要随时查阅药物手册和说明书，仔细了解药物在体内的代谢特点、在肝肾功能不全时的用药剂量、药物的相互作用和毒副反应，从而真正做到有目的、个体化的用药，以减少药物不良反应的发生。
四、药物性肾脏损伤的临床表现

    在应用有肾脏毒性的药物时、同样的剂量和疗程用于青年人和老年人，会出现不同的结果，尤其是75 岁以上的老年患者。

    早期患者大多无不适主诉，只在密切监测尿常规时发现有一过性尿检异常，如蛋白尿和/ 或血尿，或尿中肾小管上皮细胞、小圆形细胞增多，如果及时停药，异常的尿液化验可在数日恢复正常。

    如果继续应用该药，可逐渐出现血清肌酐、尿素升高，血尿酸降低，肾小管性蛋白尿增多，尿酶排泄增多，严重者将导致急性肾损伤、急性肾衰竭。有些患者可以出现少尿，甚至无尿，可伴有恶心、食欲不振等不适。

    还有一些药物不引起少尿或无尿，称为非少尿性肾损伤。此种状况如果不密切监测尿常规和肾功能的变化，不容易早期发现药物相关性肾损伤，如含有马兜铃酸的中草药或中成药，早期仅可能出现夜尿增多，无水肿、无不适，尿蛋白微量，很容易被忽视。

    当病情进一步发展，出现恶心、食欲减退等消化道症状，或表现为乏力，轻度贫血，体力下降，精神不集中等，这时候往往肌酐已经显著升高了，肾脏病变已经到了较为严重的阶段。近几年的临床研究发现，检测尿中的中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、肾损伤分子-1、白介素-18 等生物标志物可以更早期发现肾损伤和肾小管坏死。
五、早期发现药物性肾损伤

    无论应用有无肾脏毒性的药物，首先在用药前应了解患者的肾脏情况，应进行尿常规和肾功能的检查（尤其是老年患者）。有条件的单位应进行尿酶、尿渗透压、尿小分子蛋白（α1 微球蛋白、β2微球蛋白）、新的尿液生物学标志物如尿NGAL、尿Kim-1、尿IL-18 等的检测，以早期发现肾损伤。

    在应用有明确肾毒性的药物过程中，注意记录每日尿量，定期监测尿常规（每2～3 日一次）。用药后严密监测血清肌酐、尿素、尿酸、电解质的变化。

    目前许多国家制定了预防造影剂肾损害的指南或专家共识，对于高危患者应用造影剂前后要给予静脉补液（生理盐水或等张碳酸氢钠1.5%），术后24、48 h 监测尿常规、血清肌酐等相关指标。六、预防药物性肾脏损伤许多药物性肾脏损伤是医源性的。

    由于医生对所使用药物的毒副作用认识不足，或没有做到个体化的用药、或联合多种药物所致。要在临床中减少药物不良反应的发生，首先要让临床医生做到熟知药物的特性，随时查看药物手册或药品说明书，重点掌握药物的不良反应、药物之间的相互作用，药物的剂量和用法，特别是在肾功能不全时的药物剂量和间隔时间。

    做到对该药物心中有数，了如指掌，严格掌握药物适应症。其次要知道患者的目前状况，肾功能（应重视肾小球滤过率，而不仅仅是血清肌酐）、肝功能、有无脱水、营养不良、低血压、严重感染、有无合用利尿剂、镇痛剂等药物。

    只有对药物、病人都了解的情况下用药才会相对安全，即使当病人已经存在肾功能不全、必须应用有明确肾毒性的药物时，我们应严格按照药品说明书的剂量、用法、疗程用药，尽量减少合并用药，通常可以避免肾损伤的发生和减少肾功能不全的加重。有研究显示己酮可可碱有保护肾脏，减轻药物性肾损伤的作用。

    对于内科医生而言，药物是治疗病人的重要***之一，因此应严格掌握药物适应症，了解其不良反应和毒副作用，避免发生药物相关的肾脏损伤，从而降低医源性急性肾损伤导致的住院日延长、住院费用增加、死亡风险的增加。欲达此目标需要我们临床医师共同努力，提高认识，重视合理用药，加强防止药物不良反应知识的学习。

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