急性肾损伤（AKI）是一种涉及多学科的临床常见危重病，由多种病因造成肾功能在短期内急性减退。急性肾小管坏死（ATN）是最常见的AKI,为不同原因（如缺血、药物、毒素等）导致的肾小管上皮损伤，亦为狭义的AKI.
 

    以往认为AKI是一个自愈性疾病，近年来的研究显示，AKI 可导致肾脏不完全修复、持续慢性炎症和进展性纤维化，从而导致慢性的器官功能丧失。

    不同研究报道，约30%--70%的AKI 存活病例进展为慢性肾脏病（CKD），约17%的AKI患者1 年内进展至终末期肾脏病（ESRD）。其中，重度损伤、持续存在的致病因素，以及反复发生损伤是AKI进展至CKD的临床高危因素。

    长期以来AKI临床始终沿袭支持对症的治疗原则，静待肾脏病变自身的转归，迄今为止尚无任何有效治疗措施可以减轻组织损伤、促进修复、防止慢性纤维化的发生。AKI 时组织损伤和修复的相关机制已经成为国际肾脏病界的研究热点，旨在寻找治疗靶点以改善发生AKI的肾功能预后。

    一、急性肾损伤的组织损伤机制

    （一）肾小管上皮损伤

    肾小管上皮细胞是AKI 的主要受损细胞。在缺血、毒素等损伤下，肾小管上皮细胞发生变性、凋亡、坏死、脱落。肾小管基底膜成为管腔内滤出液与管周间质之间的唯一屏障。

    通透性的增加导致肾小球滤过液的回渗。脱落的肾小管上皮细胞碎片结合Tamm-Horsfall 蛋白和纤粘连蛋白，形成管型堵塞管腔，增加管腔内压力，并且从尿中排出，从而成为人类AKI 的尿检特征之一。

    损伤的肾小管上皮通过释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）， 白细胞介素-8（IL-8）， IL-6, IL-1β、转化生长因子β（TGF-β），活化T 细胞表达与分泌调节因子（RANTES） 等炎症和趋化因子参与炎症细胞的趋化与活化过程，导致炎症反应加重。

    此外，肾小管上皮细胞还可表达天然免疫反应受体（TLR-2和TLR-4）、 补体，以及补体受体和共**分子，进一步调节T 淋巴细胞的活化。敲除TLR4 或TLR2 基因在小鼠急性缺血/ 再灌注或毒性肾损伤模型中具有显著的保护作用。

    在产生和释放炎性介质并促进炎症反应之外，肾小管上皮细胞还可以表达主要组织相容性复合体II（majorhistocompatibility complex class II, MHC II）分子从而向T- 淋巴细胞呈递抗原，或者通过表达共**分子如B7-1 和 B7-2 与T- 淋巴细胞表面CD28相作用，促进后者细胞因子的释放。

    （二）微血管内皮损伤

    在AKI的损伤性病变中，一个非常重要却往往被忽略的环节即为肾小管周围微血管（PTC）内皮的损伤。AKI时，急性缺血/ 再灌注、各种毒素以及炎症性损伤均会导致肾小管间质的微血管内皮功能以及结构受损，通过以下机制加重微环境的缺血以及炎症反应：产生血管收缩/ 舒张因子失衡致使局部血流量减少；

    表达趋化分子、粘附分子增加，引起白细胞粘附和聚集，微血栓形成，进一步减少血流量，并促进局部发生炎症反应；内皮表面多糖蛋白复合物（glycocalyx）丢失、细胞骨架肌动蛋白结构破坏、细胞间连接毁损，微血管通透性增加，液体外渗致肾间质水肿和加重炎症反应。

    在AKI 的人类肾活检组织或动物模型的肾组织中，电子显微镜下可以观察到PTC内皮细胞肿胀、胞浆内空泡形成、细胞损伤后的基底膜反应性增生、毛细管腔内炎症细胞的粘附、聚集以及穿越。

    （三）免疫炎症反应介导组织损伤

    AKI 的免疫炎症反应由天然免疫和获得性免疫反应共同参与，二者在组织损伤与修复过程中均具有双刃剑效应，其复杂的调控网络远未阐明。

    天然免疫反应系统包括中性粒细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞和自然杀伤T细胞。在AKI 发生组织损伤时，肾小管上皮细胞发生损伤、坏死，释放大量促炎症因子，同时血管内皮受损，通透性增加，天然免疫反应的效应细胞以非抗原特异性的形式迅速趋化并迁移至损伤局部，吞噬坏死细胞，清除内源性抗原。

    然而，在此过程中炎症效应细胞进一步活化，释放大量炎性介质，导致炎症反应放大以及肾小管上皮细胞进一步损伤和增殖受抑。因此，在AKI的急性细胞损伤阶段，天然免疫炎症反应成为重要的致病机制之一。

    获得性免疫反应系统由特异性抗原激活，包括树突状细胞的成熟与抗原呈递、T 淋巴细胞增殖与活化，以及T-B淋巴细胞之间的相互作用。在AKI时，获得性免疫反应发生略晚于天然免疫反应，但是在急性损伤期和修复期均具有重要的调控作用。

    近年来，针对AKI 的炎症反应调控开展了大量的研究。总体而言，直接或间接控制炎症反应强度均可以显著减轻AKI 动物模型的肾脏损伤程度，表现为血清肌酐水平的相对下降和肾小管坏死程度的减轻。

    例如，去除、抑制或拮抗中性粒细胞、单核巨噬细胞、自然杀伤T 细胞、T 细胞、B细胞以及C5a,均可不同程度地保护实验动物的急性肾脏损伤。

    新近的研究发现，辅助性T淋巴细胞（CD4+CD25+FoxP3+,Treg）通过分泌IL-10 抑制天然免疫炎症反应，从而对急性缺血/ 再灌注肾损伤的小鼠模型起保护作用。

    此外，在急性缺血/ 再灌注肾损伤小鼠模型中，去除CD11c（+） F4/80（+） 的树突状细胞会导致更为严重的炎症反应和肾小管上皮细胞坏死以及肾功能损害，提示此类细胞亦具有抑制炎症反应的保护性作用。

    二、急性肾损伤的组织修复机制

    （一） 急性肾损伤的完全性修复

    通常情况下，肾小管上皮细胞在急性损伤后具有强大的增殖再生能力。动物实验证实，AKI时健存的肾小管上皮细胞发生去分化、移行、进入有丝分裂周期进行增殖，进而再分化并且重建正常上皮结构。

    在人类和实验动物的急性肾小管坏死肾组织中，均可观察到大量再生的肾小管上皮细胞。因此，肾脏在理论上具有急性损伤后完全修复的特性和潜力。

    与上皮细胞增殖同时出现的是纤维化相关基因的表达，包括TGF-β1、结缔组织生长因子（connective tissue growth factor,CTGF）、α- 平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscleactin, α-SMA）以及胶原成分。

    纤维化相关基因的表达在损伤后3--5 d 达高峰，大约两周后降至正常基线水平；肌成纤维细胞的聚集在损伤后2 周逐渐减少，在术后6 周基本消失，仅有小灶状的残留。

    至此，急性损伤的肾组织经历了损伤、修复和重塑的阶段，完成“ 再生性修复”过程，重建了具有正常结构与功能的肾脏。其中，肾小管上皮细胞的正常增殖反应与纤维性修复的适度调控是关键。

    （二） 急性肾损伤的不完全性修复

    临床病例中，AKI 可以导致肾脏的不完全修复，病人直接进入CKD甚至ESRD.其病生理的本质改变使肾脏发生了不可逆的纤维化。其中，肾小管上皮、微血管内皮、炎症细胞是AKI后组织修复调控的三个重要环节。

    1. 肾小管上皮增殖细胞周期障碍启动肾间质纤维化：

    细胞周期是保证细胞正常增殖的过程，受到精密的调控。近年来，AKI 时肾小管上皮细胞周期调控及在肾脏修复中的作用受到国内外学者的关注。

    动物研究表明，在严重缺血、毒素和持续性炎症反应下，增殖的肾小管上皮细胞发生DNA损伤，激活蛋白激酶ATM（ataxiatelangiectasiamutated），启动P53/P21 通路，引起肾小管上皮细胞周期停滞于G2/M 期，进而激活细胞内JNK/c-Jun 信号通路，启动促纤维化生长因子（TGF-β1 和CTGF）的基因转录以及蛋白合成与分泌，导致肾间质纤维化。

    在急性缺血/ 再灌注小鼠模型，Stmn 基因（参与G2 期向M期过渡的调控）缺陷亦可导致肾功能延迟恢复和肾间质纤维化。针对细胞周期调节蛋白调控，可以减轻AKI小鼠模型的肾脏纤维化。

    P53 基因敲除或采用P53特异性拮抗性抗体30 可以减少单侧缺血再灌注小鼠肾损伤模型中的肾小管上皮细胞G2/M 阻滞，显著减轻肾脏纤维化程度；在部分肾切除慢性肾病模型中，P21 基因敲除小鼠的肾间质纤维化明显受抑，且患鼠不发生慢性肾功能不全。应用特异性JNK 抑制剂对G2/M 阻滞下游信号通路进行阻断，亦可减少纤维化的发生。

    2. 肾小管周围微血管持续性损伤导致纤维化：

    与肾小管上皮细胞不同的是，微血管内皮再生能力差，在病变的肾组织内很难检测到处于增殖状态的肾小管周微血管内皮细胞，并且AKI后往往存在持续的管周微血管网丧失，其发生机制尚不完全明确。

    正常情况下，肾小管上皮细胞为促血管生成因子如血管内皮生长因子（VEGF）的主要来源，参与微血管正常结构和功能的调控。在AKI 时，受损的肾小管上皮表达VEGF 明显减低，而抗血管生成因子如ADAMTS-1 水平增加。

    因此，损伤严重的微血管内皮细胞难以修复和再生。目前有观点认为，AKI时肾小管旁微血管的管周细胞（pericyte）脱离微血管，进入肾间质参与肾间质肌成纤维细胞的形成和增殖，从而对微血管失去原有的支撑作用，进一步导致管周毛细血管网密度减低。

    微血管密度减低导致肾小管间质持续性慢性缺氧，直接影响肾小管上皮的氧气和营养物质的**，加重肾小管损伤、抑制再生性修复，从而促进肾间质纤维化的发展。如何促进内皮细胞修复、重建微循环系统是改善AKI肾脏预后的重要环节，也是具有发展潜力的新治疗方向。

    在急性缺血/ 再灌注肾损伤结合盐敏感性高血压致慢性肾病大鼠模型中，早期应用VEGF121 可以明显减少AKI后期的PTC血管网丢失、减轻肾脏纤维化程度。

    此外，造血干细胞/血管内皮祖细胞治疗可以通过旁分泌VEGF、肝细胞生长因子以及**-1等，促进损伤的内皮细胞修复，减轻AKI后续的肾脏纤维化。

    目前，少有研究观察AKI 后期修复与纤维化发生阶段的免疫网络调控状态。就理论而言，通过调控炎症反应减轻急性组织损伤的程度，可促进肾脏的再生性修复、减少后期纤维化的发生。

    但是，如果能够进一步了解修复阶段的免疫调控机制，则有望寻找对抗后期纤维化的新的治疗方向。目前仅有的几个相关研究主要集中在单核/ 巨噬细胞。

    在单侧急性缺血再灌注- 对侧肾切除AKI 大鼠模型，4--8 周时出现明显的肾间质纤维化，应用氯磷酸钠（clodronate）去除巨噬细胞可以显著减轻组织损伤和后期的肾间质纤维化。

    然而，去除巨噬细胞的效应具有时相依赖性：在术前去除可以减轻肾脏炎症和损伤，而在术后3--5 d 时去除巨噬细胞则会延缓肾小管的增殖和修复。

    进一步的研究发现，在肾组织急性损伤的初始48 h 内，iNos- 阳性的促炎症型（M1）巨噬细胞首先趋化募集至局部组织，分泌炎性介质导致炎症反应的放大和组织的进一步损伤；

    而精氨酸酶1- 和甘露糖受体阳性的非炎症型（M2）巨噬细胞在急性肾损伤后3 d出现于局部肾组织，5--7 d显著增多，此类细胞表达IL-10而具有抗炎症和促进修复的作用。

    AKI后的免疫炎症调控网络非常复杂，我们只知冰山一角。而对于损伤后期的修复以及纤维化过程中的免疫反应状态及调控机制所知更少，迫切需要深入的研究及探索。

    总之，AKI的组织损伤与修复过程由复杂的多种机制、多种效应细胞共同参与。肾小管上皮细胞、微血管内皮细胞和炎症细胞是这一复杂体系的三个关键环节。

    理想的AKI 治疗应该包括减轻组织损伤、促进肾组织修复和改善器官预后，以实现真正意义的“治愈”AKI.深入探讨AKI 损伤与修复的相关机制、寻找更多的治疗靶点是该领域的研究焦点。此外，目前的研究大多局限于动物实验，相关的机制尚需在人类疾病中证实。