2 型糖尿病患病率不断增加、人口老龄化等都意味着胰岛素的使用和需求将不断增长。

    胰岛素在 2 型糖尿病患者的控糖中扮演极为重要的角色，对胰岛素有“专业而深刻”的认识对临床工作的开展有着极大帮助。

    近期，Tibaldi 博士对胰岛素发展历程、研究进展进行了综述，文章于本月在 The American Journal of Medicine 上发表。

    那么今天，让我们和 Tibaldi 博士一起，来扒一扒这些年用过的胰岛素。

    基础胰岛素

    1、当前基础胰岛素使用存在什么问题？

    目前被广泛使用的基础胰岛素主要有：

    （1）中效中性鱼精蛋白锌胰岛素；

    （2）基础胰岛素类似物。

    甘精胰岛素、地特胰岛素为基础胰岛素类似物代表，德谷胰岛素也已在欧洲和一些地区上市。

    各基础胰岛素的效能比较：

    （1）对 2 型糖尿病患者血糖水平的控制方面，基础胰岛素类似物与中性鱼精蛋白锌胰岛素相当，且具相对较低的低血糖风险。

    （2）但有部分患者使用基础胰岛素类似物后达不到指南所要求的血糖控制目标，这表明基础胰岛素类似物仍有提升的空间。

    当下基础胰岛素使用存在的一些问题：

    （1）外源性基础胰岛素虽尽可能地模拟生理性基础胰岛素的分泌特点，但皮下注射很大程度上改变了胰岛素的药代动力学。

    皮下注射的胰岛素被吸收后进入体循环，一方面有足够的胰岛素进入肝脏而抑制内源性葡萄糖的输出，另一方面则不可避免地造成外周组织的胰岛素过多。

    过多的胰岛素可能是胰岛素相关体重增长的原因之一，成为阻碍大多数患者启用胰岛素疗法担心的问题。

    （2）注射胰岛素的药代动力学特征与生理性胰岛素分泌特点不同，计算正确剂量十分困难。

    生理性胰岛素的分泌呈持续、平稳的特点，进餐后可快速增加。而胰岛素注射液的吸收曲线一般呈先达到峰值然后逐渐降低的趋势。

    而且，不同患者间甚至是同一患者每次注射胰岛素的吸收曲线也不同。

    因此，胰岛素的降血糖效应不仅当天不同，而且每天也不相同。如果每天给药一次，皮下注射的基础胰岛素维持不到 24h 就会消耗殆尽，在没有或胰岛素不足的这段时间内，高血糖风险增加。

    2、如何延缓基础胰岛素类似物的作用？

    （1）改变胰岛素制剂处方而改变其药代动力学。

    例如，中性鱼精蛋白锌胰岛素由胰岛素和鱼精蛋白锌的复合物组成，鱼精蛋白锌能够降低胰岛素的溶解性。

    中性鱼精蛋白锌胰岛素的作用持续时间为 12-18h,降血糖效应达峰时间约 4h.

    缺点：中性鱼精蛋白锌胰岛素使用前需要将药物重新悬浮，导致实际给药剂量存在变化。

    （2）改变胰岛素本身的分子结构。

    例如，甘精胰岛素的制备通过在基础胰岛素的 B 链羧基端加入 2 个精氨酸，用甘氨酸取代 A 链 21 位的天冬氨酸被而得到。

    3、基础胰岛素类似物药代动力学和药效学情况如何？

    （1）甘精胰岛素和地特胰岛素在 1 型和 2 型糖尿病患者中的药效曲线均比中性鱼精蛋白锌胰岛素平坦。

    这两个胰岛素类似物的降血糖效应没有峰值，作用平稳，平均作用持续时间约 24h.

    （2）德谷胰岛素的药效曲线也十分平滑、稳定。

    24h 内均呈稳定状态、平均半衰期 25.4h（甘精胰岛素的 2 倍）、作用持续时间 >42h.

    另外，由于肾脏和肝脏功能受损可影响胰岛素的代谢，甘精胰岛素和德谷胰岛素在肝肾功能受损患者中应降低使用剂量。

    4、不同疗法中各基础胰岛素作用大 PK

    针对 2 型糖尿病的临床试验表明：

    （1）在基础胰岛素 + 口服药物疗法中：就血糖控制水平方面而言，甘精胰岛素、地特胰岛素与中性鱼精蛋白锌胰岛素相当。另外，低血糖发生率降低，特别是夜间低血糖。德古胰岛素对血糖的控制与也甘精胰岛素相似。

    （2）在基础胰岛素 + 餐时胰岛素治疗方案中：相对于中性鱼精蛋白锌胰岛素，地特胰岛素可更有效降低 HbA1c 水平而不增加低血糖风险。总的来说，这两个药物血糖控制作用相似。

    而德谷胰岛素与甘精胰岛素血糖控制也相似，德谷胰岛素可以更为灵活的方式给药，每日一次、间隔 8-40h 而不会失去疗效或增加低血糖风险。

    地特胰岛素组体重增长量始终较低，但每日 2 次给药剂量使需要的地特胰岛素比甘精胰岛素多、单位剂量更高。所以，在临床上，需要根据患者年龄和并存病对每位患者进行个体化治疗。

    5、基础胰岛素的长期安全性如何？

    就胰岛素而言，最受关注的问题是分子改变可能会通过增加胰岛素与受体的结合时间、增加胰岛素对** 1 受体的亲和性而增加促有丝分裂活性，可能增加肿瘤发生率。

    但临床研究、体外分子鉴定表明，甘精胰岛素对癌症发生率的影响呈中性、地特胰岛素的** 1 受体 / 胰岛素受体亲和性比值≤1 且与胰岛素受体解离的方式与人胰岛素类似、德谷胰岛素的** 1 受体 / 胰岛素受体亲和性比值以及有丝分裂 / 代谢能力比值也没有增高。

    速效胰岛素

    1、速效胰岛素有哪些？

    速效胰岛素类似物的研究是为了加速胰岛素的吸收，因而能更有效地减小餐后血糖波动，减少因外源性胰岛素浓度仍高于所需浓度而引起的低血糖风险。

    目前有三种速效胰岛素：赖脯胰岛素、门冬胰岛素和格鲁辛胰岛素。

    速效胰岛素一般仅用于当基础胰岛素或口服药物不能控制血糖时，使用方法为每日 1-3 次、持续性皮下输注。

    2、速效胰岛素如何华丽变身？

    3 种速效胰岛素类似物都是通过对胰岛素 B 链的氨基酸序列做了微小改动而得到。

    这些氨基酸取代物使胰岛素单体分子聚合成的二聚体和六聚体不稳定，皮下注射后可快速解离为单体而被吸收。

    3、速效胰岛素类似物的药效学和药代动力学

    由于 3 种速效胰岛素类似物设计的目的是皮下注射后快速解离为单体，所以它们的药代动力学和药效学特点没有太大不同。

    3 种速效胰岛素类似物的关键特征是：与人胰岛素比较，达峰时间短、作用降低快。

    4、速效胰岛素与人胰岛素作用大 PK

    在基础 + 餐时胰岛素治疗方案中：赖脯胰岛素、门冬胰岛素和谷赖胰岛素 3 种类似物降低 HbA1c 的作用与人胰岛素相似，但降餐后血糖作用优于人胰岛素，并且赖脯胰岛素有降低夜间低血糖的趋势。

    美国糖尿病协会、欧洲糖尿病协给出的指南认为，接受基础胰岛素滴定法治疗 3-5 个月空腹血糖达标、但 HbA1c 仍高的 2 型糖尿病患者可选择速效胰岛素。

    5、速效胰岛素的长期安全性如何？

    研究表明，3 种速效胰岛素类似物与受体结合的亲和性、结合的时间与人胰岛素相似或更低。

    在不同的试验中，门冬胰岛素对**受体的亲和性是人胰岛素的 81%、谷赖胰岛素为 20%-25%、但赖脯胰岛素为 156%.

    细胞有丝分裂增加不是一个值得担心的问题：细胞实验显示，每种胰岛素类似物的促有丝分裂能力均比人胰岛素的低。

    预混胰岛素

    1、为何要设计预混胰岛素？

    预混胰岛素或双相胰岛素的设计用意在于：通过将速效胰岛素和中效胰岛素组合成一个制剂，以减少每天注射次数、最大限度地方便患者。

    2、当下有哪些预混胰岛素？

    当下临床上还没有理想的速效胰岛素和基础胰岛素类似物的混合制剂，因为基础胰岛素类似物不能与其它胰岛素混合。

    因此，在预混制剂中，一部分速效胰岛素类似物与精蛋白锌结合，转变为中效胰岛素。双时相人胰岛素（BHI）含 30% 常规可溶性人胰岛素和 70% 精蛋白锌人胰岛素。

    目前，最广泛使用的预混制剂为双时相门冬胰岛素 30（BIAsp 30;诺和锐 70/30）和双时相赖脯胰岛素（Mix 25;优泌乐 75/25）。这些药物分别含有 70%/75% 中效低精蛋白锌胰岛素混悬液和 30%/25% 可溶性速效胰岛素。

    3、如何定位预混胰岛素？

    当口服降糖药物不能控制 2 型糖尿病患者的血糖时，预混胰岛素通常作为初始治疗方案。其也是使用基础胰岛素类似物治疗后 HbA1c 仍处于较高水平的患者的最佳治疗方案。

    4、预混胰岛素的药代动力学和药效学

    BIAsp 30 的药代动力学特征比 BHI 更接近生理性胰岛素分泌模式，BIAsp 30 注射后吸收很快、药物峰浓度高。

    研究还显示，与人胰岛素相比，BIAsp 治疗后胰岛素的药代动力学指标和血糖浓度显著接近理想的生理状态。

    而 BIAsp 和 Mix25 比较，这些指标没有显著区别。

    尚无专门研究预混胰岛素对患者肝肾功能影响的研究。与其它胰岛素一样，在肝肾功能不全患者中，可能需要减少预混胰岛素剂量。

    5、预混胰岛素与各种胰岛素作用大 PK

    （1）有研究表明，一般情况下，BIAsp 和 BHI 对 HbA1c 水平控制作用相似，BIAsp 对餐后血糖的控制作用更好一些。

    meta 分析显示，BIAsp 治疗夜间低血糖发生率明显低于 BHI 治疗，而白天低血糖发生率比 BHI 治疗组明显升高。

    （2）而 Qayyum 等发现，BIAsp 和 Mix25 与 BHI 比相比，低血糖发生率没有任何区别。

    也就是说，是否应当启动胰岛素疗法（基础胰岛素或是预混胰岛素）尚缺乏一致的意见。当着手进行胰岛素治疗时，应考虑现实因素，例如患者生活方式和对复杂的治疗方案的依从性。

    6、预混胰岛素的优缺点

    （1）预混胰岛素同速效胰岛素类似物一样，为患者提供了很大的便利，因为它们可以在餐时给药。

    （2）预混胰岛素也为患者提供了易强化的便利性。如果每天注射 1 次不能控制血糖，可 2 次和 3 次追加剂量。

    （3）预混胰岛素的缺点是，速效和中效胰岛素部分的剂量不能根据个体调整。

    对于大多数患者来说，这一限制的弊端大于每日注射次数较少的便利性。

    说再多都不能忘记患者需要啥

    患者最关心的是胰岛素制剂能否适当地控制他们的血糖而不会导致低血糖，以及治疗方案是否简单、方便。

    1. 就基础胰岛素而言：

    甘精胰岛素和地特胰岛素控糖作用相当，与中性鱼精蛋白锌胰岛素、德谷胰岛素比较，低血糖风险低。

    德谷胰岛素为所有患者带来了每天一次给药的希望，它具有更大的给药灵活性，并降低了夜间低血糖的风险。

    2. 就速效胰岛素而言：

    未来将致力于研发皮下注射后能够被更为快速吸收的分子。

    生活质量指标已受到越来越多人重视。低血糖风险降低、便利性提高等均体现了生活质量，未来的胰岛素类药物将更值得期待。