原发性肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是位列全世界第五、我国第三的恶性肿瘤，且在世界范围内发病率逐年上升。目前肝癌患者的5年生存率不到10%，肝癌是恶性程度最高的肿瘤之一。全世界每年有超过62万新发肝癌病例，其中55%在中国，约34万人。超过80%～90%的HCC患者合并肝硬化。HCC一个致命性的并发症是肿瘤自发性破裂合并腹腔内出血，而且HCC破裂的急性期死亡率很高，在急性期会有相当一部分患者发生肝功能衰竭。本文简要介绍肝细胞肝癌自发性破裂的临床诊治。

    一、肝癌破裂出血的机制

    目前HCC自发性破裂的机制仍没有完全了解。各种学说包括肿瘤的快速生长及坏死，覆盖于肿瘤表面的非肿瘤实质的破裂或血管的侵蚀，肿瘤栓子或侵蚀导致的肝静脉闭塞而引起肿瘤内压的升高及凝血功能障碍等。有学者推测HCC的自发性破裂可能与血管功能障碍相关。血管功能障碍由于弹力蛋白的变性及Ⅳ型胶原的退化引起，从而导致血管僵硬、质脆，当高血压、小创伤等引起的血管负荷增加时就易撕裂。体积大且位于周边的肿瘤更容易破裂。

    二、肝癌破裂出血的诊断

    在一些情况下诊断HCC破裂出血并不如想象的容易，尤其是对于没有合并肝硬化或肝炎、HCC病史的患者。影像学研究的发展改善了手术前的诊断率。然而仍然有近1/3的患者只能在急性剖腹探查术中诊断。

    突发剧烈腹痛是最常见的症状，相当一部分患者会出现休克。腹部超声及CT对于腹腔积血和肝脏肿瘤的诊断很有价值。CT虽同时能够显示肝脏血管的走行，但却常常较难显示出活动性出血的部位。肝血管造影对肝癌破裂出血的诊断较为可靠。腹腔穿刺术对于明确诊断是有帮助的，而且非常重要。

    三、肝癌破裂出血的治疗

    原发性肝癌破裂出血治疗的原则是选择最适宜的方法、快速有效地止血，然后在状况允许的情况下对肝癌行进一步手术治疗。紧急处理的首要目标是止血以及保留尽可能多的肝实质功能。从20世纪60年代到80年代，开放手术是止血治疗的主流方法。各种手术操作包括缝扎填塞术、注射无水乙醇、肝动脉结扎、肝切除术等都被报道对止血有效。开放手术操作止血效率高，但却合并较高的院内死亡率。随着经导管肝动脉栓塞术（transarterial embolization，TAE）及经肝动脉导管化疗栓塞术（transarterial chemotherapy embolization，TACE）作为HCC治疗方法的建立，目前TAE已经逐渐成为HCC破裂后的有效止血措施。开放手术止血则成为TAE失败或不适用时的二线治疗方案。但是迄今，我们还没有看到大样本的前瞻、随机、对照临床研究或设计良好的临床对比研究来证明哪种方法止血最佳。大多数证据或认知来源于近年来的队列研究（cohort study）。

    （一）保守治疗

    HCC破裂后的保守治疗要求患者绝对卧床休息，补液输血扩容，应用各种止血药物，同时可应用生长抑素，并给予抗感染，保肝，加强营养支持等措施。但保守疗法再出血率及死亡率均很高。故保守疗法仅适用于下列一些情况：（1）肝癌破裂小，出血少或已自行停止，一般状况良好，生命体征较平稳者；（2）肝功能失代偿，Child分级为C级，不能耐受手术及介入治疗；（3）肝癌晚期已有全身广泛转移。对于（2）（3）的患者，最终预后很差；而对于（1）的患者，还可以进行进一步的处理，如手术、介入栓塞、射频治疗等，预后相对好一些。

    （二）手术治疗

    手术治疗是肝癌破裂出血的有效疗法，主要包括肝部分切除术、缝扎填塞术、无水乙醇注射术、肝动脉结扎术、急诊肝移植术等。

    1. 肝部分切除术：急诊肝部分切除术是开腹切除破裂出血的肿瘤，根据情况行肝段、肝叶或半肝切除以达到止血和治疗原发病目的一种手术疗法。一般认为，肝切除是控制出血和治疗原发病最有效的方法。此法在有效彻底止血的同时，可以切除原发病灶，部分患者还可以达到根治的目的，可获得较好的远期效果。但由于肝癌破裂出血的患者一般病情较重，肝功能较差，加上手术和麻醉的打击，急诊手术死亡率很高，因此，行急诊肝部分切除术应具备以下条件：出血前患者一般状况尚可，肝功能为Child A、B级；无肝性脑病、大量腹水和其他脏器功能障碍；肝癌破裂出血不多，或入院后休克症状很快得到纠正；术中所见肝硬化较轻或不明显；术前影像学检查或术中未发现转移性病灶；肿瘤局限于肝脏一叶，行肝部分切除无困难且切除后肝功能可有效代偿。

    由于Ⅰ期急诊肝切除死亡率颇高，现在的观点更倾向于提倡患者的肝功能从破裂期恢复后行分期肝切除术。但是目前从文献结果看，没有明确结论提示分期肝切除术的最佳时间，这个时间间隔往往10～126 d不等。经过相对足够的准备，分期肝切除有21%～56%的切除率。与Ⅰ期急诊肝切除术相比，分期肝切除术有更低的院内死亡率（0～9%）和更好的生存率（1年生存率54.2%～100.0%；3年生存率21.2%～48.0%；5年生存率15.0%～21.2%）。但是对于小且易及的肿瘤和非硬化的肝而言Ⅰ期急诊肝切除术相对比较安全。

    2. 缝扎填塞术：单纯缝扎填塞止血术一般采用血管缝合线或粗大的肝针线缝合。由于肝癌患者多数合并肝硬化，肝组织质地较脆，故在缝扎时加用大网膜或其他可吸收止血材料可加强止血效果。在病情允许情况下，与肝动脉结扎同时使用，可加强止血效果并达到抑制肿瘤生长的目的。此法操作简单，止血效果较好，并可为Ⅱ期手术或肝动脉栓塞创造时机。但此法再出血率及死亡率高，远期效果差，仅适用于术中发现肿瘤无法切除或无法有效止血时所采用的一种姑息疗法。对于无法缝扎止血的患者也可采用纱布填塞止血，但此方法有合并感染及取出纱布再出血的危险，故一般仅在迫不得已的情况下采用。

    3. 无水乙醇注射术：有文献报道HCC破裂后使用剖腹探查术和无水乙醇注射的患者，据说大部分可以成功止血。出血得以控制归于几个因素的结合：包括肿瘤张力的增高、组织固定及血管栓塞[5]。然而，相关的文献比较少，没有更深一步的研究来验证这个结果，因此没有得到广泛应用。我们的经验是，这种患者本身风险较高，在业已开腹的情况下，只行无水乙醇注射可能效果不好，也不值得。在北京协和医院基本不做这种术式。

    4. 肝动脉结扎术：肝动脉结扎术是经腹结扎肝动脉或肝固有动脉而达到止血目的一种手术方法。肝有肝动脉和门静脉双重血供。在正常肝中，门静脉供应70%的肝总灌注量，而肝动脉供应30%。然而，HCC几乎100%从肝动脉获取血供。HCC破裂后，肝动脉结扎术有高达68%～100%的止血成功率。它同时还能降低供应肿瘤的血流，从而导致肿瘤退化。然而其效果只是短暂的，因为任何一条邻近的动脉都能在1～4周内快速发展以供应肿瘤。肝动脉结扎术可以是选择性的或非选择性的。肝动脉结扎术起到姑息治疗的作用，为部分患者Ⅱ期肝切除创造了手术时机。但由于此法同时也阻断了正常肝脏部分血液供应，可能造成患者肝功能进一步恶化，因肝功能衰竭而死亡。随着介入治疗的发展，目前此法逐渐被TAE所取代。在没有条件开展TAE的地区可以选择应用。

    5. 急诊肝移植术：对于肝癌破裂出血本身而言，肝移植不仅能有效止血，而且能够切除原发病灶及硬化的肝脏。但由于肝癌破裂出血患者多数一般状况较差，肝功能不良，加上手术和麻醉的打击风险极大，且受制于合适肝源的限制，故急诊肝移植术应用相对较少。

    （三）经导管肝动脉栓塞

    在HCC破裂后的处理中，TAE的作用在近20年内发展迅速。它显示出快速止血的高效性，即使是针对有大量腹腔内积血的患者，TAE有时也能获得比较好的效果。随着血管造影技术的应用，能够评估肿瘤的部位，活动性出血部位及门静脉的显露。根据所要栓塞动脉的大小可以选择不同的栓塞剂。门静脉癌栓被认为是经导管肝动脉栓塞的禁忌证。TAE相较于手术的优势在于通过闭塞更远端的供应血管能获得更好的止血效果，而能够使得高风险患者免受一项大手术。TAE用于止血有53%～100%的高成功率，而且它的30 d死亡率（0～37%）低于开放手术止血。但TAE后肿瘤亦有一定的概率（0～35%）再次破裂，一旦发生，预后极差。TAE最常见的并发症是栓塞后综合征（26%～85%），症状包括发热，腹痛，恶心及肝酶升高等。此综合征往往维持1～2周。主要威胁生命的并发症是肝功能衰竭（11.8%～33.3%），是TAE后死亡的最常见原因。HCC破裂后存在持续性出血时，如果患者肝功能情况尚可且门静脉没有完全闭塞，可以首选应用TAE止血。有几项回顾性研究显示如果血清胆红素高于2.92 mg/dl（50 μmol/L），TAE很少对延长生存期有效。

    （四）射频消融术

    射频消融术正日益频繁地用于局限于肝内未破裂的小肝癌，尤其当患者一般情况差或因为肝功能不全导致肿瘤不可切除时。然而，射频消融在HCC自发性破裂后处理中的作用仍不明确，目前的证据非常局限[9]。

    （五）HCC破裂后腹腔镜和腹腔镜下超声的作用

    腹腔镜及腹腔镜下超声已经证实对肝胆恶性疾病的分期很有用。借助于此，可以避免腹膜继发性肿瘤、肝继发性肿瘤或主要血管受侵犯而进行的不必要的剖腹探查术，从而不可切除的肿瘤患者可以有更短的住院时间，更低的手术死亡率，更早的介入另一种操作如局部消融治疗，内放射，TACE或化疗等。一小部分不可切除的肝癌患者在这些措施后肿瘤降级，从而可以受益于补救手术。对于曾有过破裂的HCC患者，肿瘤分期将比未破裂者更高。肿瘤在恢复期可能相较于急性出血期又有所进展。另外，在肿瘤破裂时还有腹腔种植的机会。因此，腹腔镜及腹腔镜下超声可能对于预防不必要的剖腹探查术起着重要作用，因此提高破裂HCC的可切除性。

    两项前瞻性研究显示腹腔镜和腹腔镜下超声减少了不必要的剖腹探查术并提高了未破裂HCC的切除率。目前需要更多的前瞻性研究，以进一步证实这些发现。未来腹腔镜和腹腔镜超声对HCC破裂的正确性治疗可能起到更重要的作用[10-11]。

    四、预后和生存

    HCC破裂患者有很高的院内死亡率，高达25%～75%。血清胆红素水平，入院时休克状态及破裂前疾病状态都是重要的预后因素。回顾性研究的证据显示血清总胆红素水平高于2.92 mg/dl（50 μmol/L）是预测结果的临界水平。

    文献表明，有破裂的HCC患者经过了治疗性肝切除术后，1年生存率为50%～100%,3年生存率为21%～50%,5年生存率为15%～33%。但目前缺乏手术治疗破裂HCC和非破裂HCC的前瞻性研究，结果均来自于回顾性研究。而且一些文献存在不一致的结果。基于目前的有限资料，将破裂HCC经过正确性手术切除和非破裂HCC的长期结果作对比，很难得出一个确定性的结论。

    五、结论

    原发性肝癌自发性破裂出血是临床上危及生命的急腹症，一旦发生往往很难控制，预后极差，如抢救不及时死亡率很高。治疗的关键是及时止血，同时为进一步治疗原发病提供可能，以提高患者的生存率。以前国内外学者在内科保守治疗无效的情况下多采用手术治疗，后来介入技术的发展弥补了外科手术止血的一些不足之处，成为目前临床上治疗肝癌破裂出血的有效方法。虽然目前这些方法都具有一定的疗效，但患者的死亡率仍然很高，远期的效果并不十分理想。

    综合来说，治疗应遵循“个体化原则”，根据患者具体状况如肿瘤的部位，失血多少及速度，肝功能损害的程度及余肝的储备能力，患者的全身状况选择简单、可靠、有效、创伤小的最合适的治疗方法；多科室协同治疗，在积极抗休克和内科治疗的同时，采用TAE快速止血后行Ⅰ期或Ⅱ期肝部分切除是治疗肝癌破裂出血最有效的方法，其疗效优于单纯一种方法治疗，止血确切，远期效果相对较好。另外，随着微创外科的发展，腹腔镜技术可能在肝癌破裂出血行TAE或射频消融及后续治疗中发挥更大的作用。（肝细胞肝癌自发性破裂的临床诊治 毛一雷，徐海峰）