1、曲妥珠单抗的不良反应

    （1）心脏毒性

    曲妥珠单抗最常见的不良反应为输液相关症状，而它所致的心脏毒性越来越受到重视。不同临床试验有关心脏毒性的定义不完全相同。鉴于曲妥珠单抗的心脏毒性， 美国FDA领导下成立的心脏毒性审查和评估委员会（CREC）专门给心脏功能不全下了一个定义：（1）心肌病，特征是左室射血分数（LVEF）下降。 （2）充血性心力衰竭（CHF）的症状或体征。（3）LVEF至少下降5% ，LVEF值小于55%，同时伴有CHF的症状或体征；或LVEF至少下降10%，LVEF值小于55%，不伴有CHF的症状或体征。心脏事件定义为Ⅲ或 Ⅳ度心功能不全或可能由于心脏毒性引起的死亡。

    由不同乳腺癌辅助治疗临床试验得出的心脏毒性的具体发生率不完全可比，因基线LVEF值不同，从>50%到>55%；开始使用曲妥珠单抗的时 间点不同，初始使用（如BCIRG 006试验）、4疗程AC化疗结束后且经过心脏功能安全筛选（如NSABP B31和N9831试验）；所有化疗全部结束后且经过心脏功能安全筛选（如HERA试验）。最近一项Cochrane系统综述，检索了约3900项临床研 究，入组8项随机对照临床试验的35篇文献，共11 991例患者，中位年龄49岁。结果显示，对于ERBB2阳性的早期和局部晚期女性乳腺癌患者，含曲妥珠单抗的方案可显著增加CHF和LVEF降低的风 险，相对风险比分别为5.11和1.83。但同时也显示含曲妥珠单抗的方案可显著提高总生存率和无病生存率，危险比分别为0.66 和0.60。序贯和同时使用曲妥珠单抗在有效性和安全性方面相似。心脏危险因素较少的高危女性患者将获益于曲妥珠单抗治疗，但对于复发风险较低但心脏毒性 风险较高的患者必须谨慎评估。

    曲妥珠单抗引起心脏毒性的机制与蒽环类引起的心脏毒性机制不同，可能源于心肌细胞也有ERBB2的表达。其心脏毒性是可逆的，程度较轻，无终生累计剂量的 报道。曲妥珠单抗所致的心功能不全多数是轻微的，非特异性的，Ⅲ~Ⅳ度心功能不全者较少。临床症状与蒽环类引起的心肌损害相似，主要是心脏功能减退的症状 和体征，严重者可引起致死性心衰、死亡、黏液栓子脑栓塞。拉帕替尼的心脏毒性与曲妥珠单抗相比较轻，有待于进一步的评估。

    曲妥珠单抗使用过程中须注意的事项：（1）曲妥珠单抗前应当常规行心电图检查和心脏超声检查，LVEF值正常时才可使用。（2）与蒽环类化疗同期应用须慎 重，但可以前后阶段序贯应用；可同时使用脂质体多柔比星或其他心脏毒性小的蒽环类药物。与非蒽环类化疗、内分泌治疗或放疗均可以同期应用。（3）第一次使 用曲妥珠单抗建议全程心电监护，之后每3个月监测1次LVEF。治疗中若出现LVEF低于50%，应暂停治疗，并跟踪监测LVEF结果，直至恢复50%以 上方可继续用药。若不恢复或继续恶化甚至出现心衰症状则应当终止曲妥珠单抗治疗。一般曲妥珠单抗治疗结束后至少2年内每6个月进行一次 LVEF 测量；因使用曲妥珠单抗导致严重左心室功能不全的患者在停药后，应该每4周进行一次LVEF测量。

    在治疗前就有心功能不全的患者需特别小心。早期发现心功能不全的有效方法为仔细询问病史、体检、定期的测量体重和定期的LVEF检查。一旦患者出现曲妥珠 单抗相关的心脏毒性反应，可根据美国纽约心脏病学会的心功能分级指导原则及时处理：（1）对于轻度舒张性心功能不全，可用血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂 和β受体阻滞剂治疗；对中、重度心衰可用地高辛治疗。（2）对于收缩性心功能不全，利尿剂和硝酸酯类是有症状患者的首选药物，也可选用钙拮抗剂、β受体阻 滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂治疗。大多数患者可通过标准治疗或停止使用曲妥珠单抗使症状减轻和LVEF恢复正常，多数患者还可以继续使用曲妥珠单抗。

    （2）输注反应

    一次输注曲妥珠单抗时，约40%的患者出现输注反应，最常见的是寒战和发热；第二次和后续输注时分别有21%和35%发生输注反应，严重者分别为1.4%和9%。大多数情况下，症状发生在曲妥珠单抗输注过程中或24 h内。

    其他的输注反应症状包括恶心、呕吐、疼痛（一些发生在肿瘤部位）、严重的寒战、头痛、眩晕等,可以使用对乙酰胺基酚、苯海拉明和哌替啶治疗等对症处理，可 减慢或不减慢曲妥珠单抗的输注速度。对于发生严重过敏、血管性水肿、间质性肺炎、急性呼吸窘迫综合征或临床显著的呼吸困难/低血压的患者，应当立即停止输 注曲妥珠单抗，给予支持对症处理（如药物肾上腺素、皮质类固醇激素、苯海拉明、支气管扩张剂和氧气），并对患者进行监控直至症状完全消失。

    （3）免疫原性

    曲妥珠单抗是大分子的蛋白，长期使用存在产生抗抗体的可能。在研究免疫原性两个主要试验中，除2例患者外，其他病例均接受了抗体的检测。在903例接受曲 妥珠单抗治疗的转移性乳腺癌女性患者中，有1例患者通过酶联免疫吸附法（ELISA）被检测出曲妥珠单抗的人抗人抗体，但该例患者未发生过敏症状。

    2、拉帕替尼的不良反应

    （1）腹泻

    Leo等的研究表明，拉帕替尼可增加Ⅲ/Ⅳ度腹泻和皮疹的发生率。拉帕替尼引起的消化道反应最常见为腹泻，与卡培他滨联合治疗时Ⅲ/Ⅳ度腹泻发生率为 13%，与来曲唑联合治疗时为10%，与紫杉醇联合治疗时为16%。美国纪念Sloan-Kettering 癌症中心的Dang等对ERBB2阳性的乳腺癌患者使用AC→PTL方案的安全性进行了研究。该方案首先包括四个周期的剂量密集AC方案（多柔比星和环磷 酰胺分别为60 mg/m2、600 mg/m2，q2w），序贯P（紫杉醇 80 mg/m2，qw×12） + T（曲妥珠单抗，初始剂量4 mg/kg，后续剂量2 mg/kg qw；在紫杉醇化疗结束后6 mg/kg q3w，共1年） + L（拉帕替尼 1000 mg/d×1年）。共有92例可评估患者，41例（45%）因为PTL毒性而退出研究。29%的患者出现了Ⅲ度腹泻，43%的患者拉帕替尼须减量。该试验 是第一个报告提示拉帕替尼联合标准每周紫杉醇和曲妥珠单抗方案，但因出现过多的Ⅲ度腹泻而导致该临床试验提前终止，原因可能是PTL联合使用明显地增加了 拉帕替尼的胃肠道毒性。

    一旦患者出现腹泻，应首先排除感染（包括查便常规、隐血和外周血白细胞计数），对于Ⅰ/Ⅱ度腹泻可用复方苯乙哌啶和洛哌丁胺治疗，对于Ⅲ/Ⅳ度腹泻须住院 治疗和静脉补液，如伴腹泻持续超过24h、发热或Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少，可以预防性使用抗生素；若不能在24h内控制症状，可加用奥曲肽。如Ⅰ/Ⅱ度腹 泻伴有以下情况：重度痉挛、重度恶心/呕吐、体力状态降低、发热、败血症、Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少、大量出血或脱水等者，处理同Ⅲ/Ⅳ度腹泻。

    Neratinib也可引起腹泻。Abbas等为了降低腹泻的发生率，尝试将Neratinib 240 mg/d，改为120 mg，bid。这项随机和双盲临床研究入组了50例患者，未发现Ⅲ度腹泻，Ⅰ/Ⅱ度腹泻发生率在两组之间无明显差异。240 mg/d给药组的第1天峰浓度和稳态浓度均较高。

    （2）肝脏毒性

    在拉帕替尼的临床试验和上市后的调查中，大约有少于1%的患者发生肝脏毒性，表现为谷丙转氨酶和谷草转氨酶上升到正常上限的3倍以上，胆红素上升到正常上 限的1.5倍以上。有些患者肝脏毒性很严重，甚至可能会危及生命，已经有肝脏受损引起患者死亡的报告。建议服用拉帕替尼的患者每4~6周监测1次肝功能。 Teo等在临床上观察到拉帕替尼的肝脏毒性可能与CYP3A4诱导剂，地塞米松有关。在实验中，证实地塞米松会加速拉帕替尼在肝脏的代谢，形成一个具有肝 脏毒性的反应性拉帕替尼代谢产物。

    对严重肝受损患者或肝功能为Child-Pugh Class C级的患者，应考虑将药物曲线下面积调整至正常范围。拉帕替尼的剂量，可从1250 mg/d减至750 ~1000 mg /d，有些患者需要永久停药。