美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组(NSABP)B-31试验纳入了淋巴结阴性、人表皮生长因子受体2(HER2)阳性的早期乳腺癌患者,术后随机对照以蒽环和紫杉烷类为基础的化疗,和化疗联合应用1年曲妥珠单抗。该研究显示曲妥珠单抗在部分HER2阴性的乳腺癌辅助治疗中也有效果。
NSABP的研究者利用B-31试验的肿瘤组织库,基于基因表达开发了一个预测曲妥珠单抗治疗获益程度的模型。论文11月21日在线发表于《**癌症研究所杂志》
同期述评
美国达纳-法伯肿瘤研究所扬·克罗普、哈罗德·伯斯坦:
早期女性乳腺癌患者,辅助应用HER2单克隆抗体曲妥珠单抗联合标准化疗可明显降低复发风险。自从25余年前初次报告HER2过表达是乳腺癌的不良预后因素,人们一直认为HER2存在是抗HER2治疗的必要条件。但曲妥珠单抗与HER2的相关性究竟如何?谁能从曲妥珠单抗治疗中获益?利用生物标志物甄别出不同的获益人群,这很有临床价值。在辅助治疗情况下,对患者个体难以评估肿瘤对治疗的反应,预测性的生物标志物就显得尤其重要。
曲妥珠单抗辅助治疗研究的回顾性分析,都未能显示某一生物标志物可确定不同获益的患者亚群。即便HER2作用也很模糊。
该研究的8基因分类法衍生自高质量的随机试验数据,可在***的病例集中甄别出曲妥珠单抗不同获益的亚群,鉴别效能较强。但在考虑临床应用前应在另外***的试验中验证此方法,并最好用替代的截断点作敏感性分析。
NSABPB-31研究有5%的肿瘤为HER2阴性,但仍有曲妥珠单抗获益。该研究显示相当部分HER2(ERBB2)低表达、ER(ESR1)中或高水平表达的肿瘤可从曲妥珠单抗治疗中获益,而HER2中水平ER高水平表达的肿瘤不能获益,HER2高表达ER低或不表达者获益最大。这提示HER2、ER与曲妥珠单抗敏感性间存在复杂的关系。有证据显示ER信号可活化HER2下游的信号通路,并驱动一些抗凋亡蛋白的表达,介导曲妥珠单抗的耐药。
开发曲妥珠单抗治疗获益的标志物,其挑战性部分在于曲妥珠单抗的作用机制是多方面的(如抑制HER2信号、抑制HER2胞外域脱落、抗体依赖细胞毒性的活化、增强化疗作用),其临床疗效的重要机制还不太清楚。
HER2低表达的肿瘤是否可从曲妥珠单抗中获益?目前正在进行的大型随机研究NSABPB-47将成为是否将曲妥珠单抗应用于HER2阴性乳腺癌的关键性检验。
在新的试验证据出来之前,现阶段临床医生应依赖已确定的HER2表达标志物[免疫组化(IHC)+++或荧光原位杂交(FISH)比≥2]来选择抗HER2治疗的患者。
国内专家点评
江苏省人民医院肿瘤科周橙、殷咏梅:
曲妥珠单抗作为靶向治疗药物广泛用于HER2阳性乳腺癌,已成为临床共识。然而,回顾性分析表明NSABPB-31和NCCTGN9831试验分别有5%(174例)和10%(103例)的HER2阴性患者,也能与阳性的患者一样从曲妥珠单抗中获益,相反有些HER2阳性的患者反而不能获益。此外,在曲妥珠单抗治疗耐药后继续使用,有的患者仍然可以持续获益。这引发我们的思考:HER2阳性并不是抗HER2治疗获益的唯一条件。
有报道ER可以介导曲妥珠单抗原发性或继发性耐药,因此,其临床获益可能受到诸如ER等其他因素的影响。
为揭示ER及HER2表达水平与曲妥珠单抗获益情况之间的关系,该研究将NSABPB-31试验入组的1579名早期乳腺癌患者随机分配至探索组和验证组。对探索组患者的肿瘤组织蜡块进行mRNA检测,以该组患者与ER和HER2相关的8个基因表达水平及曲妥珠单抗获益的情况建立了三维预测模型。
其后,研究者按此模型将验证组患者分为了对曲妥珠单抗无获益、中度获益及显著获益三组,进一步对其肿瘤组织蜡块进行相同的基因测定后发现,第一组为从曲妥珠单抗治疗中几乎无获益的患者,约占10%,其ER高表达、HER2则为中等水平表达;第二组为中度获益的患者,约占45%,其ER有中等水平表达、HER2无表达;其余约45%的患者为第三组,有显著获益,其ER少或无表达、HER2高表达。这些数据再一次说明了HER2阳性不是曲妥珠单抗等抗HER2治疗获益的必要条件,同时,进一步证明ER高表达是不利于曲妥珠单抗获益的。
这个模型十分直观和实用,为我们判断乳腺癌患者是否可从接受曲妥珠单抗治疗中获益提供了新思路,但该模型的精准性有待进一步验证。另一方面,我们可以看到,曲妥珠单抗的靶向作用通路仍有许多未知的领域,近来一个研究报道表明,免疫调节因子也可用于预测HER2阳性患者接受抗HER2辅助治疗的预后,这可能是除ER外又一类影响抗HER2药物作用机制的因素,因此在此领域需要我们进一步探索。
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