疾病概述

　　尿调节素相关肾病也称尿调节素贮积病，为编码尿调节素（Tamm-Horsfall蛋白）的UMOD基因突变致病，临床表现为家族性青少年高尿酸血症肾病1型(FJHN1)以及肾髓质囊性病2型(MCKD2)。

　　早期的几项对于FJHN1和MCKD2患病家系的基因连锁分析表明，二者的候选致病基因区域在染色体16p11-13存在重叠。2002年，Hart等对3个FJHN家系及1个MCKD2家系进行了基因组扫描，在4个家系中分别确定了UMOD基因的3个错义突变与1个框内缺失与疾病存在共分离现象，从而证实了FJHN及MCKD2属于同一基因突变致病。

　　此后，越来越多的UMOD基因致病突变位点被发现。Bleyer等在2010年将其统一命名为尿调节素相关肾病。目前全球范围内无该病的发病率统计。

　　2012年澳大利亚1项流行病学调查表明，其发病率约在1.7/百万人口，在肾脏替代治疗的患者中每1000人约有1例肾衰竭原因为UMOD相关肾病，属罕见的遗传性间质性肾病之一。

　　分子遗传学及发病机制人UMOD基因定位于16号染色体12.3区域(16p12.3)，编码尿调节素。它由640个氨基酸组成，富含（48个）半胱氨酸残基，且半胱氨酸在维持蛋白的正常三维结构及功能上非常重要。

　　尿调节素主要由肾小管髓袢升支(TAL)与远曲小管起始段的上皮细胞合成并分泌至尿液中，健康人每天分泌约20～70mg，是正常尿液中含量最多的蛋白质。该蛋白的生理功能并不明确，但小鼠敲除UMOD基因后，尿浓缩能力下降，尿路感染及肾结石的发病率升高。

　　而新近研究表明，UMOD基因的多态性与血压、肾小球滤过率及ESRD的风险具有显著的相关性。2010年的1项全基因组关联分析（GWAS）研究表明，UMOD基因启动子区的rs13333226位点单核苷酸多态性与血压具有显著的相关性，携带G等位片段的人群高血压及肾功能异常的发生率较低。

　　我国北京大学的研究同样表明，rs13333226位点单核苷酸多态性与肾脏对钠的重吸收及舒张压显著相关。有报道在正常人群中，UMOD基因rs12917707位点多态性与终末期肾脏病的风险相关（OR＝0.91，P＝0.008）。

　　在2型糖尿病患者中进行的研究发现，UMOD基因rs12917707位点多态性与eGFR水平显著相关，与普通人群中得到的结果一致。UMOD基因共有11个外显子，目前有超过60个致病突变已被确定，见表1，几乎全部是错义突变，突变位点大多数位于4、5、8号外显子，绝大多数的突变发生在外显子4。

　　致病突变具有以下特征：（1）大约2/3的致病突变导致1个半胱氨酸残基发生变化（产生或替代）；（2）超过1个氨基酸改变的突变均是致病突变；（3）导致明显的氨基酸残基大小和极性变化。

　　致病突变可导致合成后的多肽链失去正确的折叠能力，破坏尿调节素从内质网中正常的转运，异常的尿调节素沉积在内质网，阻止了正常的尿调节素的合成，导致蛋白正常功能的丧失；异常沉积的尿调节素同时还导致了肾小管细胞的加速凋亡及随之而来的肾单位的丧失及缓慢进展的肾衰竭。

　　近年来，亚洲不断有新的患病家系报道，日本、韩国均报道了有异于以往欧美报道的突变外显子或突变位点。国内报道的UMOD基因突变位于9号外显子，编码尿调节素蛋白GPI锚定片段，提示该基因突变位点可能受人种及地域的影响。

　　我们研究小组在2012年10月发现1个经临床诊断为中国汉族FJHN1家系，共4代19例成员，相关的基因筛查正在进行。三、临床表现常染色体显性遗传，部分女性患者高尿酸血症及痛风的发生率较低，进展至ESRD的年龄较男性偏晚，原因不明。

　　血尿酸升高及痛风发作。大部分患者在儿童及青少年期就可出现高尿酸血症，男性患者更为显著。造成高尿酸血症的原因是尿尿酸排泄减少。患者的尿尿酸分级排泄率可减少5%。约45%的患者出现痛风，男性青少年患者多见，发病年龄从8岁至38岁不等。

　　肾功能进展后，痛风症状加剧，发作更为频繁，如无适当治疗，痛风石和致残性关节炎常常发生。部分患者还可出现轻度尿浓缩障碍，导致儿童时期可出现不典型的遗尿。缓慢进展的慢性小管间质性肾病，最终发展为ESRD。

　　患者常在10～40岁出现无症状的血肌酐升高，多在40～70岁进展至ESRD。症状包括纳差、恶心、乏力等。家族间和家族内受累个体间进展至ESRD的年龄并不一致。1个已报道的家系中3例患者在46～50岁进展至ESRD，而另外2个患者在56岁及63岁尚不需要透析治疗。

　　实验室检查：

　　（1）大多数患者有高尿酸血症（>6mg/dl），血尿酸较同年龄和同性别的正常个体高。尿尿酸的分级排泄率通常降低，成人男性常低于正常值的5%，成人女性常低于正常值的6%，该指标在儿童时期血尿酸正常时即可测得。

　　（2）尿检正常或轻度异常。血尿少见，蛋白尿常小于1g/24h。

　　（3）随病情发展，血肌酐及肾小球滤过率逐渐向慢性肾功能不全演变。

　　（4）超声：疾病进展为ESRD之前肾脏大小正常，进展至ESRD的患者肾脏可变小，可见皮髓质交界处或髓质囊肿但对诊断无特异性。

　　（5）肾脏活检病理：慢性间质性肾炎，伴局灶性小管萎缩和间质纤维化，偶伴有淋巴细胞浸润。肾小管基底膜崩解，在远端小管和**管出现小的髓质囊肿。

　　特异性免疫染色可见肾小管剖面尿调节素蛋白异常聚积导致小管扩张甚至呈囊性改变，高倍镜下，蛋白的免疫染色向细胞内扩散，导致小管形态的异常。由于病理表现缺乏特异性，易误诊为局灶性硬化性肾小球肾炎。

　　我们对FJHN1家系中1例24岁男性患者行肾穿刺活检，病理提示轻度的小管间质病变，伴局灶性小管萎缩和间质纤维化。符合文献报道的非特异性病理表现。

　　诊断：

　　依据常染色体显性遗传特征，高尿酸血症和痛风，慢性进展性肾间质损害最终导致ESRD的典型临床表现，可初步诊断患者存在遗传性间质性肾病。确诊需进一步检测患者是否存在UMOD致病突变。

　　诊断中需注意：

　　家族史的详细筛查对于判断遗传方式及进一步明确诊断意义重大。

　　不推荐常规对疑似诊断患者行肾穿刺活检，应首选分子遗传学鉴定。

　　对于具典型临床表现的患者，在家族史明确存在高尿酸血症、痛风、慢性肾衰竭的情况下，应考虑此病并行分子遗传学检查。

　　超声发现肾髓质的囊肿不应作为确诊的依据，相当部分的髓质囊性病患者髓质并不存在囊肿或是囊肿小至无法测出。我们小组发现的家系中，前3代均有发病，有6例成员（男:女＝4:2）有明确的高尿酸血症、痛风及进展性肾功能不全，1例患者已行肾移植治疗，符合FJHN1的临床表现。

　　鉴别诊断：

　　首先排除ADPKD，根据家族史及肾脏超声检查不难排除。其次考虑进一步排除MCKD1及家族性青少年高尿酸血症肾病2型(FJHN2)，前者连锁于染色体1q21，患者表现为CKD缓慢进展及微量的蛋白尿，也可伴有痛风及血尿酸升高，但痛风症状多数出现在CKD3期或3期以后；后者因REN基因突变所致，表现与尿调节素相关肾病症状类似，表现为早发的痛风和慢性进展性肾衰竭，但患者在幼年时可表现有再生障碍性贫血及轻度高血钾和低血压。

　　其他形式的遗传性肾小球肾炎：如Alport综合征、Fabry病等均有特征性的遗传方式、临床表现和家族史可供鉴别。

　　治疗及预后治疗：

　　高尿酸血症及痛风的处理：

　　急性痛风可口服糖皮质激素及秋水仙碱。口服别嘌醇可用于控制血尿酸，阻止痛风发作，必要时可终生使用。对别嘌醇过敏者，可口服非布索坦（febuxostat）降尿酸治疗。

　　延缓肾功能进展的治疗：

　　尚无有效的延缓UMOD相关肾病患者肾功能进展的措施。Pirson等回顾分析了别嘌醇治疗20例髓质囊性病患者（大多数为尿调节素相关肾病）至少4年，其中13例患者治疗7～23年，未明显延缓肾功能进展。

　　Fairbanks等报道，21例患者在接受平均为期14.5年的别嘌醇治疗中肾功保持稳定。但在大多数已经报道的家系的治疗中，别嘌醇未能延缓肾功能的持续进展。

　　有研究证明，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）能够减少尿调节素的产生，可能存在治疗作用，氯沙坦因为本身存在降低尿酸生成的效果可作为首选。疾病进展至ESRD后，可行肾脏替代治疗，肾移植后无复发。

　　确诊患者应避免加速肾功能进展及痛风诱因：如容量减低和脱水、高蛋白及海鲜食物的大量摄入及应用可能造成肾损害的药物。

　　至少每年监测1次肾功能及血尿酸水平，ESRD期患者应适当增加监测频率。我们对家系中尚未进展至ESRD期但痛风反复发作的患者给予长期口服别嘌醇治疗，患者的痛风发作频率明显减少，但该治疗对于肾功能进展的效果需要更长期的观察及随访。

　　预后：

　　尽管使用积极的对症治疗，大部分患者在40～70岁进展至ESRD。更为有效的对症治疗甚至基因治疗值得进一步探讨。

　　小结

　　尿调节素相关肾病属于常染色体显性遗传性间质性肾病的一种，以高尿酸血症、痛风、慢性进展性肾间质损害最终导致ESRD为主要临床表现。

　　病因是UMOD基因突变造成异常的尿调节素沉积在肾小管髓袢升支粗段细胞的内质网，导致尿调节素正常功能的丧失以及肾小管细胞的加速凋亡。

　　确诊需行分子遗传学检查。目前尚无很好的延缓肾功能进展的治疗措施。随着医学科学的发展及人们对于疾病认识的深入，相信不久的将来，对于该病的治疗定会出现长足的进步。

来源：中华肾脏病杂志