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疑难病案二:
一、病历介绍
(一) 主诉:发作性腮腺肿痛10年,口眼干燥伴四肢发作性无力1年。
(二) 病史:患者,女性,13岁,1985年无诱因出现反复发作的双侧或单侧腮腺肿痛,无局部发热,持续1周左右可消退,不伴咳嗽、咯痰和发热等其他症状,每年发作2~4次,曾在外院诊断为“儿童复发性腮腺炎或病毒性腮腺炎”。1994年1月开始以上症状发作频繁,由原来的2~3次/年升高至7~8次/年,且出现发热,体温在38~39℃,每日一个高峰,无盗汗、乏力和咳嗽等,但有明显口干,以白天明显,进干食需用水送,饮水多,每日5000ml, 小便次数和量也增多,尿量4000~5000ml/d,夜尿2~3次,无尿频、尿急、尿痛和血尿。同时有鼻干、眼干和大便干燥,常有鼻出血,哭时眼泪少,并有砂砾样异物感。1个月后晨起突然出现四肢无力,瘫痪在床,不能活动,无意识丧失、呼吸困难、吞咽困难、大小便失禁、抽搐、胸闷、心慌和气短等,急送当地医院查“血钾降低”,诊断为“周期性麻痹”, 给予口服氯化钾,瘫痪症状可缓解,但口、眼、鼻和大便干燥无缓解,并出现双髋、膝、肘及掌指关节疼痛,以活动时明显,无肿胀和晨僵。以后有类似瘫痪发作1次,为进一步诊治于1995年3月收入院。病程中无皮疹、脱发、口腔溃疡和雷诺现象等。
(三)入院查体:皮肤无黄染及皮疹,双颌下和腹股沟可及1~2个约1.0×1.0cm的肿大淋巴结,质地中等,无压痛和粘连。头发不稀,双眼结合膜干燥,鼻前庭干燥,有口臭,龋齿,舌干,津液少。颈软,甲状腺不大,心肺肝脾无异常。双膝关节轻度压痛,无肿胀,双下肢不肿。
(四)辅助检查:血常规:白细胞3.7×109/L,中性0.56。尿常规:尿比重1.005,pH 7.0,蛋白0.25g/L,红细胞10/ul。血钾2.7mmol/L,血氯115mmol/L,血钠138mmol/L,血磷1.07mmol,血钙2.18mmol/L,尿钾153mmol/24h(正常51~102), 尿钠177mmol/24h(正常130~260), 尿氯202mmol/24h(正常170~255),尿钙8.5mmol/24h(正常2.5~7.5), 尿磷45mmol/24h(正常35.5~54.9)。ESR 77mm/hr,血气分析: pH 7.369,PO2 95.8mmHg, HCO3- 19.0mmol/L, PCO233.8mmHg, ABE –5.2mmol/L,SBE –5.3mmol/L,蛋白电泳:白蛋白35.6%,α1 2.1%,α2 5.7%,β6.3%,γ-球蛋白50.3%,IgG 45.70g/L,ANA 1:160阳性(斑点型),抗SSA抗体和SSB抗体阳性,RF356 U/L, 抗ds-DNA、Sm和RNP抗体均阴性,X线片:腰椎骨质疏松。心电图:低钾改变。腹部B超:脾大,13.5cm×4.1cm,CRP、血糖、肝肾功能均正常。
(五)病例特点
1.女性,3岁起病,病程10年;
2.有反复发作的腮腺肿痛,最初9年不伴发热;
3.有明显口干、眼干、鼻干和大便干燥;
4.曾发生四肢驰缓性软瘫2次;
5.双髋、膝、肘及掌指关节疼痛,无肿胀和晨僵;
6.有高球蛋白血症:IgG升高,γ-球蛋白升高;
7.血电解质和酸碱平衡紊乱:血钾和血钙低,而血氯化物高,有代偿性代谢性酸中毒并呼吸性碱中毒;
碱性尿,尿钙和尿钾排出增加;
8.多种自身抗体阳性:RF、ANA、抗SSA和SSB抗体均阳性;
9.X线片显示腰椎骨质疏松。
(六)初步诊断:1.原发性干燥综合征;2.周期性麻痹;3.低钾血症;4.代谢性酸中毒合并呼吸性碱中毒(代偿性)
(七)初步治疗:入院后给予对症、补充、替代治疗,如1%甲基纤维素液点眼,必嗽平16mg口服,每日3次,麻仁润肠丸6.0g口服, 每日2次, 20%枸橼酸钾20ml口服, 每日3次, 碳酸氢钠0.5g口服,每日3次。病变关节外用1%扶他林乳胶剂。
(八)住院经过:Schirmer’s 试验:右眼0.2cm,左眼0.1cm,角膜荧光染色示多处点状着色,糖片含化时间69min,唇腺活检见小导管周围有淋巴细胞及浆细胞浸润,部分腺泡萎缩。以上进一步证实干燥综合征的诊断。多次查尿常规:pH值始终在7.0~9.0,尿比重在1.004~1.012之间。尿浓缩稀释试验:尿比重在1.012~1.018。氯化胺负荷试验:服用4.5g氯化铵之前和之后,尿pH均在7.0左右,而血pH值服药后明显下降,由服药前的7.366下降至服药后的7.255,HCO3-和SBE均有明显下降,表现为血和尿pH值分离现象。考虑合并肾小管性酸中毒(远端型),治疗上应用**30mg,每日1次, 磷酸氯喹0.25g, 每日1次,并补钙。为排除血液系统肿瘤,进行骨髓穿刺,结果显示:骨髓增生极度活跃,粒:红=1.8:1,粒、红两系增生活跃,巨细胞数量增多,2×3cm2全片可见巨核细胞462个,其中幼稚型、颗粒型、成熟型、裸型和变性型分别为12、389、41、13和7个,血小板成堆可见。
(九)最后诊断:1.原发性干燥综合征;2.肾小管性酸中毒(远端型)。
(十)治疗结果:经以上治疗后,口干、眼干和大便干燥缓解,未再发生四肢驰缓性瘫痪,关节疼痛缓解。
(十一)随诊:随诊5年,患者的病情平稳,未再住院治疗。
二、诊治思维过程
(一)诊断及其依据
1.原发性干燥综合征:诊断主要依据:(1)口、眼、鼻和大便干燥,反复腮腺肿大史;(2)Schirmer’s试验和糖化含化试验阳性;(3)唇腺活检有腺体的慢性炎性病变,角膜荧光染色阳性;(4)有干燥综合征相应的非特异性临床表现,如关节痛和高球蛋白血症;(5)多种自身抗体阳性:RF、ANA、抗SSA和SSB抗体均阳性。
2.肾小管性酸中毒(远端型):诊断主要依据:(1)低血钾和低血钙,高血氯;(2)碱性尿,尿钙和尿钾排出增加;(3)氯化胺负荷试验阳性;(4)尿比重低而固定,尿浓缩稀释试验异常。
(二)鉴别诊断
反复腮腺肿大和高球蛋白血症应与以下疾病相鉴别
1.儿童复发性腮腺炎:支持点:(1)自幼起病;(2)反复腮腺肿大;(3)高球蛋白血症;(4)ESR升高。不支持点:(1)有口、眼、鼻和大便干燥;(2)发作次数随年龄增大逐渐增加,持续时间变短,间隙期延长;(3)无发热;(4)唇腺活检有以淋巴细胞及浆细胞浸润为主的慢性炎性病变,部分腺泡萎缩;(5)多种自身抗体阳性:RF、ANA、抗SSA和SSB抗体均阳性。
2.类肉瘤病:支持点:(1)反复腮腺肿大;(2)高球蛋白血症;不支持点:(1)年龄小;(2)无肺门和纵隔淋巴结肿大受累;(3)肺内无间质病变;(4)无肉芽肿性色素膜炎;(5)唇腺活检有以淋巴细胞及浆细胞浸润为主的慢性炎性病变,部分腺泡萎缩,无非干酪性肉芽肿;(6)抗SSA和SSB抗体均阳性。
发作性肢体驰缓性软瘫伴低血钾应与以下疾病鉴别:
1. 原发性醛固酮增多症:支持点:(1)发作性肢体驰缓性软瘫;(2)低血钾,高尿钾;(3)口干、多饮和多尿;(4)碱性尿、尿比重较为固定而减低。不支持点:(1)年龄小;(2)无高血压;(3)无高血钠;(4)无碱中毒;(5)多种自身抗体阳性:RF、ANA、抗SSA和SSB抗体均阳性。必要时进一步检查血浆醛固酮浓度和尿中的醛固酮总量。
2. 周期性麻痹:支持点:(1)发作性肢体驰缓性软瘫;(2)低血钾。不支持点:(1)存在原发病肾小管酸中毒;(2)瘫痪持续时间较长,不补钾瘫痪不能消失。(3)血氯高;(4)多种自身抗体阳性:RF、ANA、抗SSA和SSB抗体均阳性。
另外,患者出现口干、多饮、多尿应与以下疾病进行鉴别:
1. 肾性尿崩症:支持点:(1)3岁发病;(2)有多饮和多尿;(3)有低比重尿。不支持点:(1)女性患者,而本病应以男性多见;(2)唇腺活检有腺体的慢性炎性病变;(3)角膜荧光染色阳性;(4)有高球蛋白血症;(5)多种自身抗体阳性。
2. 糖尿病:支持点:(1)有口干和多饮;(2)有多尿;不支持点:(1)血糖和尿糖正常;(2)尿比重低;(3)有高球蛋白血症;(4)多种自身抗体阳性。
3. 精神性烦渴:支持点:(1)有口干和多饮;(2)有多尿;(3)有低比重尿。不支持点:(1)发病早;(2)无神经官能症;(3)有高球蛋白血症;(4)多种自身抗体阳性。
三、点评
(一)本病例延误诊断分析
1. 3岁发病的幼年原发性干燥综合征合并肾小管酸中毒在国内外文献罕见报道:干燥综合症多在成年发病,迄今为止国外报道16岁以前发病者仅有100例,且多为继发,原发者极少,合并I型肾小管酸中毒更为少见。
2. 口眼干燥症状出现晚:患者起病9年后才出现口眼干燥症状。
3. 尚未认识到原发性干燥综合征常可合并I型肾小管酸中毒,也未把发作性肢体软瘫、低血钾、高血氯及碱性尿联系在一起考虑。
(二)本病例经验教训
1.综合国内外的资料和本例患者的临床特点,幼年发病的干燥综合征的首发症状多为腮腺肿大、而缺乏口眼干燥症状,因此对不明原因的腮腺肿大,需要追踪观察,并检查患者免疫球蛋白水平及自身抗体等。
2.发作性肢体软瘫应注意寻找病因,特别是低血钾,同时应把低血钾、高血氯及碱性尿联系在一起考虑。
3. 干燥综合症不仅在成年发病,在16岁以前也可发病。
四、讨论
原发SS作为一种主要累及外分泌腺体的自身免疫性疾病,易出现肾脏受损,突出表现为dRTA,如[根据相关法规进行屏蔽]总医院的研究发现,在73例原发SS中, 有dRTA占21例(30.1%)。相反,引起远端肾小管性酸中毒的一系列病因中,原发SS列在第一位(约占50%左右),因此原发SS合并dRTA在临床上不少见。
原发SS合并dRTA的机制尚不明确,目前认为是遗传(HLA-DR3和B8为易感基因)、感染(尤其是EB病毒)和免疫损伤等因素共同作用所致。涎腺上皮与肾小管上皮有交叉抗原性或肾小管因某种因素使原来隐蔽抗原的抗原释放,导致肾小管免疫介导性损伤,使其肾小管间质细胞上的能推动氢离子泵活动的ATP酶破坏,氢离子不能有效泵出而潴留体内,氢钠交换的减少,钠钾交换相应增强,使排钾增多,最终引起低钾性代谢性酸中毒及一系列继发性表现。其肾脏病理改变主要为肾间质性炎症,间质中有大量淋巴细胞和浆细胞浸润、肾小管萎缩和间质纤维化。间质中淋巴细胞和浆细胞浸润与唾液腺及泪腺的病理改变很相似。病变一般不累及肾小球,出现肾小球肾炎罕见。
原发SS合并RTA可发生于任何年龄,以20~50岁高发, 但出现3岁发病的在国内外文献罕见报道。本病女性多发,男女之比为20:1。大多数患者SS和RTA症状同时或先后出现。SS症状主要有口眼干燥、鼻干、便秘、皮肤、**干燥、反复腮腺肿大、牙龈萎缩、双下肢紫癜等,但多数患者口眼干燥症状较轻,甚至无干燥症状。个别患者的干燥症状可至发病后13年才出现。因而,极易造成误诊。继发RTA突出表现为远端型(Ⅰ型,dRTA)。主要症状有发作性软瘫、多饮多尿、骨痛/关节痛症状,并以发作性软瘫/肌无力与多饮多尿合并存在多见,并可继发性地出现甲状旁腺亢进,骨质软化症,骨质疏松,多发骨折及尿路结石等。化验检查有低血钾、低血钙、低血磷、高氯性酸中毒及高球蛋白血症,尿钾、钠和钙排出增加,血清中可出现自身抗体,如抗SSA、SSB、RF、ANA和抗RNP抗体,尤以抗SSA和RF的阳性率高。若同时有近端肾小管的受损,还可出现糖尿、氨基酸尿和β2-微球蛋白尿等。
幼年原发性SS比成年原发SS少见,迄今国外仅报道有100余例,综合其临床特点包括,首发症状多为腮腺肿大,很少有以口眼干燥为首发者,且合并dRTA罕见,其他症状及化验检查则与成年发病型无明显差别。[根据相关法规进行屏蔽]总医院曾报道3例幼年SS患者,其中2例的首发症状为腮腺肿大,1例为骨痛和发作性软瘫,而无1例以口眼干燥起病,这与国外报道相似。但这3例患者中,合并I型肾小管酸中毒者却有2例。本文就是一例罕见的病例。干燥综合征患者一般较少出现发热,尤其是中高热,但本患者反复出现发热和腮腺肿大,不排除患者存在各种感染,尤其是EB病毒感染,反复的感染加上其他因素共同作用最终导致自身免疫性疾病—干燥综合征的出现。
由于幼年原发性干燥综合征患者的首发症状多为腮腺肿大,且很少有以口眼干燥为首发表现者;另外,因引起远端肾小管性酸中毒的一系列病因中,原发SS列在第一位,因此对于有反复腮腺肿大而无其他症状,或已有远端肾小管性酸中毒表现的幼年患者,应积极检查各项自身抗体及免疫球蛋白等,以利于早期诊断和治疗。当然,有相当一部分患者平时并无肾小管功能缺陷表现,如酸中毒症状、低钾表现等,亦无RTA方面的化验异常,只有在酸负荷增加时才有明显的化验异常。这类患者属于亚临床型,临床上很容易漏诊。故有学者建议,凡是确诊原发SS的患者,均应进行氯化胺负荷试验。亚临床型可发展为临床型。
原发SS继发RTA的治疗主要是对症处理,包括积极补钾和补碱,补碱宜补枸橼酸钾,而不能应用氯化钾(已有高氯血症)。有骨病者同时补充钙剂和维生素D,口干明显者加用能**唾液分泌的必嗽平或舒雅乐,眼干者可应用0.5%~1%的甲基纤维素和蜂地麻点眼,避免局部用类固醇点眼液,以防角膜的变薄甚至穿孔,避免使用引发干燥的药物,如抗高血压药物甲基多巴、可乐宁及抗抑郁药丙咪嗪和多虑平等。合并严重的高球蛋白血症及其它血管炎表现应口服小剂量**(10~30mg/L),症状缓解后,逐渐减量。皮质激素无效者,可试用免疫抑制剂,如环磷酰胺50mg/d或环胞菌素A 5mg/(kg.d),但对幼年患者是否应用存在争论。有人认为,氯喹对本病也有较好的疗效,能改善症状和异常的化验指标。
原发SS继发dRTA的预后一般较好。要能长期坚持治疗,病情就能保持平稳。长期坚持正确的补碱补钾是预防dRTA的继发症状,包括骨软化、肾结石和低钾性麻痹等的关键。但是,原发SS是风湿病中并发恶性肿瘤最多的疾病之一(仅次于皮肌炎/多肌炎),其发生率是正常人群的44倍。对于有以下迹象者应警惕发生恶性肿瘤的可能:(1)已排除感染的不规则反复发热及进行性体重下降;(2)持续明显的腮腺肿大;(3)全身性的淋巴结进行性肿大和脾大;(4)持续增高的类风湿因子或免疫球蛋白突然降低;(5)多克隆球蛋白血症转为单克隆球蛋白血症;(6)出现混合冷球蛋白血症(II型)和交叉反应性独特型(17-109,G6,SF18/2); (7)血清β2-微球蛋白增高;(8)尿中检测到单克隆轻链。 |
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