核苷酸类药物治疗乙肝：小心范可尼综合征

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口服抗乙肝病毒核苷（酸）类似物主要包括核苷类似物（拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定等）及核苷酸类似物（阿德福韦酯、替诺福韦等）。其中，核苷酸类药物由肾小球滤过后以原形由肾小管主动分泌排出体外，易在近端肾小管上皮细胞内蓄积，从而产生肾毒性。

阿德福韦酯（ADV）于 2002 年被批准用于治疗慢性乙型肝炎（CHB），2005 年在中国上市，至 2008 年，全世界服用 ADV 的人数约 41 万人/年。替诺福韦（TFV）用于治疗成人 CHB 目前正在中国进行Ⅲ期临床试验，不久将在中国批准使用。通常认为 ADV 10 mg/d 的剂量较安全，但近年来有文献报道治疗 CHB 时 10 mg/d 也可以引起肾毒性，主要为近端肾小管损害，可表现为范可尼综合征。TFV 肾脏损害也有报道。

因此核苷酸类药物肾毒性已成为不容忽视的问题，临床医师需提高对该类药物肾毒性的认识，以早期发现，早期治疗。据文献报道，ADV 肾毒性主要与下列因素有关：（1）剂量及服药时间；（2）既往有肾损伤病史；（3）合并用肾毒性药物；（4）儿童、老年人或低体重者；（5）遗传因素。

核苷酸类药物肾损害机制

该类药物主要经肾小管主动分泌排出体外，易对肾小管造成损害。ADV 引起的近端肾小管病变被认为是直接肾毒性和线粒体毒性所致。其肾毒性主要与人近端肾小管的有机阴离子转运蛋白 1（HOAT-1）对药物的富集作用和多药耐药相关蛋白 2(Mrp2) 排泄药物受阻有关。

HOAT-1对核苷酸类似物有较强的亲和力，可主动摄取 ADV，使其在近端肾小管有较高浓度。Mrp2 为定位于近端肾小管顶膜侧的依赖于 ATP 的药物外排泵，主要介导 ADV 的主动分泌排出体外，药物相互竞争作用可以减少 ADV 的排出，使近端肾小管内药物浓度升高，增加肾毒性。TFV 肾损害机制与 ADV 类似。

核苷酸类药物致范可尼综合征临床表现

1. 症状及体征：所有患者均有骨痛，5例伴肌力下降。

2. 范可尼综合征是一种肾小管功能障碍性疾病，主要是近端肾小管上皮细胞损伤引起的复合性转运功能障碍，以尿葡萄糖、氨基酸、磷酸盐、尿酸丢失较突出，亦可有小分子量蛋白及电解质丢失等，由此可引起低磷血症、低钾血症、低钙血症和骨质疏松等。

成年人获得性范可尼综合征往往以骨质疏松为突出表现。

核苷酸类药物致范可尼综合征的诊断与鉴别诊断

1．有核苷酸类药物服用史。

2．临床表现：起病隐匿，早期可无明显症状，后期骨痛较为突出，可有肌力下降。

3．辅助检查：近端肾小管功能受损表现如氨基酸尿、磷酸盐尿、肾性糖尿、肾小管性蛋白尿、低磷血症、低尿酸血症、低钾血症等，一般以氨基酸尿、肾性糖尿、磷酸盐尿为基本诊断指标。

4．需与下列疾病相鉴别：先天遗传因素如胱氨酸贮积症、糖原贮积病、Lowe 综合征等引起的范可尼综合征及其他药物、毒物所致的近端肾小管损伤。停药后肾损害恢复亦支持该诊断。

核苷酸类药物致范可尼综合征的治疗

目前尚无文献报道统一治疗原则，关键是停用核苷酸类药物，改为其他种类抗病毒药物。

有研究推荐，严重低血磷的患者应予补磷治疗，一般使用磷酸钾或磷酸钠口服或静脉治疗，轻度低血磷 (0.8-0.96 mmol/L) 可口服补磷 1000 mg/d，中度低血磷 0.3-0.8 mmol/L 可口服 1000 mg/d 或静脉补磷 2-6 h，（2.5-5.0 mg/kg），严重低血磷（<0.3 mmol/L）静脉补磷 2-6 h（2.5-5.0 mg/kg）。合并骨病者可同时使用维生素 D3 400-1000 U/d。

核苷酸类药物致范可尼综合征的预后

药物所致的范可尼综合征在去除病因后病情多可以逆转，预后较好。也有研究报道停用 ADV 及补充钙、磷治疗后仍有低磷血症，并有蛋白尿及肾功能损害。

核苷酸类药物致范可尼综合征的预防

1. 鉴于上述核苷酸类药物的肾损害，临床上拟使用该类药物的患者，使用之前应进行肾功能基线评估，计算肾小球滤过率 (GFR)，对于已有慢性肾功能不全患者药物应减量；英国 HIV 协会推荐开始使用 TFV 的患者在第 1 年应每 4 周监测 GFR，血清磷，尿试纸检测（尿糖），和尿聚合酶链式反应 (PCR) 。

2. 此外，应用药物转运体抑制剂也是预防核苷酸类药物肾损害的另一种方法。

摘自：中华医学杂志 2014年12月23日第94卷第47期