痛风等几种疾病的新进展

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痛 风
中山大学附属第三医院     金欧

    诊断
    初级保健患者痛风诊断模型建立 尿酸单钠（MSU）晶体是痛风诊断金标准，但很少用于初级保健患者的诊断。
    荷兰一项研究纳入328例有单关节炎表现、疑诊痛风的患者，利用单因素（P＜0.20）、多因素回归分析（P＜0.10）筛选出多个风险因素，建立了统计学意义上的最佳预测模型1，然后经计算机筛选多个被文献广泛认同的预定风险因素，建立了模型2。
    研究者评估了模型1和2的ROC曲线下面积，并重新计算了模型2的回归系数来建立简单的临床预测公式（分值范围0~14），当分值<5时， 3%患者MSU晶体 (+)； 5~9分， 25%患者MSU晶体 (+)，分值≥9分时，83%患者MSU晶体 (+)。
    研究者认为该公式可用于单关节炎初级保健患者痛风诊断。
    血尿酸与痛风发病强相关 **学者纳入132556名成年受试者（男60181名，女72375名），平均随访7.31年，确诊1606例痛风患者（男1341例，女265例），标准化总发病率为1.69例/1000人-年。
    研究者发现，血尿酸水平是痛风发病的最强相关因素（优势比17.7，95%可信区间14.7~21.4），其次是甘油三酯（3.28）、超重（3.19）、血压（2.87）、胆固醇（1.74）、血糖（1.55）。人群归因危险度分析提示，86%的男性及73.1%的女性痛风发病可归因于血尿酸水平≥6 mg/dl；1.3%的女性和60.7%的男性痛风发病可归因于其他代谢异常。如果将体重、血压、血甘油三酯、血胆固醇、血糖控制在正常范围，可预防60.7%的男性痛风及91.3%的女性痛风。
    Cystatin C可用于评估痛风患者肾功能 韩国一项研究纳入56例痛风患者和60名健康对照者，发现痛风患者血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（cystatin C）水平明显高于对照者[（1.10±0.62）mg/L对 (0.65±0.10) mg/L, P<0.05]，并与血尿酸、肌酐水平呈正相关，与24小时尿尿酸排泄率和肌酐清除率呈负相关。研究者认为，cystatin C是一种有价值的肾功能标志物，对诊断肾功能下降的敏感性、特异性均优于血肌酐。
    超声检查有助于痛风诊断 西班牙学者报告，使用高分辨率超声检测第一跖趾关节时，高回声阴影区、双边征、彩色多普勒信号、骨侵蚀是诊断痛风可靠的基本征象，而滑液中明亮斑点、高回声点的临床意义仍需进一步探讨。
    治疗
    靶向抑制 IL-1对痛风治疗有效 美国一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期研究纳入83例成年间歇性痛风患者（血尿酸水平≥7.5 mg/dl，有2次以上急性发作史），其中rilonacept（一种可溶性IL-1受体-Fc融合蛋白，160 mg皮下注射，每周一次）组41例，安慰剂组42例，进行为期16周的治疗。两组均合并使用别嘌呤醇300 mg/d，目标是使血清尿酸水平<6 mg/dl。
    结果发现治疗组平均发作次数显著少于安慰剂组（0.22对0.93）。治疗组≥1次、≥2次发作的患者比例（22%、0）显著低于安慰剂组（48%、26.2%）。治疗组与安慰剂组不良事件发生率相近，最多见者为感染（15%对26%）和骨关节系统表现 (15%对21%)。
    结果初步表明，rilonacept能显著改善降尿酸治疗初期痛风频繁复发的状况，安全性尚可。
    TNF-α拮抗剂或对重度痛风有效 哥伦比亚学者报告用TNF-α拮抗剂成功治疗2例严重、复发、伴痛风石形成、传统药物治疗效果不佳的病例。
    研究者认为，TNF-α拮抗剂在难治性痛风中的应用价值值得进一步研究。
    长期降尿酸治疗可减少痛风发作次数 美国一项为期半年的前瞻性研究表明，已接受3~5年有效降尿酸治疗的患者血尿酸水平更易降至<6 mg/dl，痛风发作次数明显减少。
    该研究表明，长期保持血尿酸正常可减少痛风发作。
    研究者推测，长期、有效降尿酸治疗可能有造成尿酸池耗竭的效应。

[ 本帖最后由 maliujiang2008 于 2009-7-21 15:44 编辑 ]

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类风湿关节炎
    山西医科大学第二医院 李小峰

    期待ACR/EULAR颁布RA诊断新标准
    目前类风湿关节炎（RA）的诊断标准无法诊断早期关节炎，亦不能准确判断典型关节炎的转归。欧洲抗风湿病联盟（EULAR）开始相关研究，选取大批尚未确诊的早期关节炎患者，分析医师关注的因素，决定是否使用缓解病情抗风湿药物（DM**），尤其是甲氨蝶呤（MTX）。
    ACPA新发现
   抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）阳性患者关节破坏显著重于ACPA阴性者。可按是否产生ACPA将RA患者分为两型。**N22基因单核苷酸多态性（SNP）及吸烟是ACPA产生的重要因素，而IRF5和C型凝集素与ACPA阴性显著相关。两型患者遗传背景、临床表现及治疗反应不同，这有助于选择个体化治疗。
    ACPA聚糖侧链Fc糖基化作用影响抗体生物学活性，这有助于为早期患者和类风湿因子（RF）-ACPA-患者寻找新的靶抗原和生物学标志物。目前已确定14个新型抗体标志物。
   RA疗效预测新思路
    RA治疗早期疗效佳提示远期转归较好、关节影像学损伤较少。早期强有力的治疗可阻止后续关节破坏。
    TNF-α受体ⅡT676G的TT基因型与由TNF-α拮抗剂诱导的长期临床缓解密切相关，可能是预测TNF-α拮抗剂治疗RA临床反应和长期缓解的生物学标志物。
    药物治疗远期疗效与安全性研究新进展
    TNF-α拮抗剂 意大利学者用TNF-α拮抗剂治疗570例RA患者平均204周，患者临床症状缓解。
    一项为期2年的研究（COMET）证实，依那西普联合MTX长期治疗早期、活动性RA可达到临床缓解并阻止影像学改变，优于单独使用MTX，且未发生严重不良事件。
    日本一项多中心研究表明，英夫利西治疗RA可减轻疾病活动，停药1年以上的100例患者中约40%关节破坏仍无进展。丹麦一项研究证实，TNF-α拮抗剂治疗RA可减少65%患者的影像学进展。
    关于TNF-α拮抗剂的安全性，研究表明，并无新生儿因母亲妊娠期接触英夫利西而罹患VATER(一种先天性畸形，包括脊柱缺陷、**闭锁、气管食管瘘/食管闭锁和肾缺陷) 或VACTERL（VATER+心血管异常和肢体缺损等）联合征。但尚不清楚英夫利西可否引起其他致 畸性损害。因此，妊娠期间只在明显必要时才使用该药。
    瑞典抗风湿治疗项目组 (ARTIS)注册数据证实，抗TNF-α治疗RA时发生严重关节外不良事件的危险性与对照组类似，抗TNF-α组患者血管炎危险性较低，但间质性肺病危险性较高。这可能是由于TNF拮抗剂对不同器官生物作用不同所致。
     TCZ 研究表明Tocilizumab（TCZ，人源化抗IL-6受体抗体）联合MTX可用于难治性、抗风湿药物或TNF-α拮抗剂治疗无效或不耐受的患者。TCZ与MTX单独治疗研究显示，单用TCZ临床疗效显著优于MTX。
    利妥昔单抗 利妥昔单抗联合MTX对早期活动性RA疗效优于首次单用MTX或大剂量利妥昔单抗。大剂量利妥昔单抗可延缓临床和影像学进展。

[ 本帖最后由 maliujiang2008 于 2009-7-21 15:38 编辑 ]

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脊柱关节病
    中山大学附属第三医院 赵继军 古洁若

    脊柱关节病（SpA）患者骨骼损害的部分原因是关节软骨破坏和骨侵蚀。新生软骨和骨形成表现为附着点病，进而形成骨刺、骨赘和骨连接，最终关节或脊柱强直。强直过程明显促成患者、尤其是强直性脊柱炎（AS）患者身体功能障碍的持续存在。
    炎症与骨形成的关系与治疗
    动物研究提示，生长发育期间骨形成取决于大量分子信号通路及其间复杂的相互作用。骨形成蛋白 (BMP) 和Wnt（一类分泌型糖蛋白，通过自分泌或旁分泌发挥作用）信号途径在软骨和骨病变中起重要作用，对新骨形成尤其重要。
    比利时学者应用自发性关节炎的衰老雄性小鼠研究了AS附着点炎，发现病程以附着点细胞增殖、软骨和骨分化通过原位软骨内骨形成进而导致外周关节强直为特征。研究表明，BMP拮抗因子noggin基因过表达可降低关节炎发生率，减轻临床及组织形态学病变的严重度，并呈剂量依赖关系。
    炎症与强直的关联及其性质
    靶向治疗、尤其是TNF-α拮抗剂的引入在控制SpA症状和体征方面取得前所未有的成功。但放射学随访资料表明，靶向治疗和TNF-α拮抗剂不影响强直过程。有必要深入探讨强直的分子机制及SpA炎症与新生组织间的关系。
    依那西普不影响AS小鼠模型附着点病变，抑制破骨细胞不影响强直病变进程，这可能是支持炎症和强直不耦联的证据之一。
    基于动物实验数据，我们假设，促发SpA原发事件未知，可称为“附着点应激”事件。激活附着点细胞可促发组织新生和产生促炎分子，其中细胞因子如TNF起核心作用。大量已知因素可促进炎症慢性化，如HLA-B27结构特性、炎症性肠病或感染导致的免疫系统激活、细胞因子及细胞因子处理分子多态性等。然而多数情况、尤其是无遗传易感条件下，附着点应激可能不导致慢性病变，机体稳态很可能被修复。
    SpA发展依赖于多因素所致炎症慢性化和反复发作，这些因素也可诱发组织新生，后者完全或部分***于炎症过程。因此应进一步探究生物力学因素在引发附着点应激反应或微小损伤中的作用。此外，未知的遗传因素也可能影响强直病变。这些因素可能与导致骨形成病变，如弥漫性特发性骨肥厚症和进行性骨化性纤维发育不良中的遗传因素相同。长远来看，要充分治疗AS或SpA，应进一步探索控制组织新生的策略。
    西佩尔（Sieper）指出，TNF-α拮抗剂在抑制AS炎症和改善症状方面非常有效，但不能阻止放射学进展，因为TNF-α拮抗剂不抑制成骨细胞和骨形成。关键问题是炎症和新骨形成之间存在怎样的关联。随访发现，接受和未接受TNF-α拮抗剂治疗的AS患者，炎症和新骨形成之间相互作用密切，但仍需要后续研究加以明确。

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干燥综合征
    四川省绵阳市中心医院 杨静

    基 础
   IL-7或为T细胞依赖免疫活化操纵因子 比克（Bikker）报告干燥综合征（pSS）患者IL-7受体（R）+效应T细胞和IL-7R-调节T细胞(Treg)存在失衡，CD25+CD127-Treg细胞明显增加，提示 IL-7或许是pSS患者T细胞依赖免疫活化的操纵因子。
    MCP－1基因可能为pSS易感基因 日本学者对体外培养唾液腺上皮细胞分泌的单核细胞趋化蛋白（MCP）－1进行单核苷酸序列分析提示，MCP－1基因可能为pSS易感基因。MCP－1和CCR2（MCP－1蛋白受体）在腺体导管结构及浸润的单核细胞中有表达，干扰素（INF）-γ可能促进二者相互作用。
    BAFF可能参与pSS发病过程 亚武兹（Yavuz）报告，pSS患者血清B细胞活化因子（BAFF）水平增高，与血清Ig***平、血沉（ESR）、唇腺淋巴细胞浸润灶数等相关，可能参与pSS发病过程。使用羟氯喹治疗后，泪液中BAFF水平明显下降。
    IgM型记忆B细胞与pSS免疫调节及淋巴瘤发生相关 汉森（Hansen）报告，IgM型记忆B细胞亚型CD27IgD＋IgM＋B细胞在pSS患者外周血中明显减少，但有异常活化征象，这可能反应pSS患者异位的三级淋巴组织及二级淋巴器官存在分化障碍，以及有免疫监视机制受损现象。
    临床
    抗La抗体阳性和高球蛋白血症是pSS肺受累的最佳预测因子 塔奇希兹（Tazisiz）报告了对123例pSS患者肺损伤的研究，发现15例患者肺受累，主要表现为肺间质纤维化。抗La抗体阳性、高球蛋白血症、男性、发病年龄大、ESR快、雷诺现象均与肺受累有关，其中前两项是pSS患者肺受累的最佳预测因子。
    腮腺肿大或为pSS相关淋巴瘤的危险因素 研究提示，90%的pSS相关淋巴瘤患者有腮腺肿大病史，其中30%为持续性腮腺肿大。其他危险因素还包括皮肤血管炎、淋巴结肿大、脾大、贫血、冷球蛋白血症、低补体血症、肾脏受累、末梢神经受累等。
    pSS认知下降或与细胞内外液增加及神经束破坏相关 研究表明，有认知障碍的pSS患者额叶下回各向异性分数降低、平均扩散系数增加，推测可能与细胞内外液增加及神经束破坏相关。pSS患者经常发生疲乏和睡眠障碍，疼痛和抑郁是影响睡眠质量的重要原因，脑脊液IL-1Ra水平与疲乏有关，有效干预疼痛可改善此现象。
    US-EU标准诊断pSS全面可靠 诺韦拉金（Novljan）等对2001-2002年被诊断为pSS的患者进行了平均6.5年的随访，患者至少符合以下四个诊断标准之一：哥本哈根 (1986 CO)、加利福尼亚(1986 CA)、欧洲(1996 EU96)或美国-欧洲共识组(2002 US-EU)。结果发现CA标准特异性最高，但敏感性较低，US-EU标准最全面可靠。
    RTX对pSS治疗作用凸显 洛格维年科（Logvinenko）等报告，利妥昔单抗（RTX）单独或联合环磷酰胺治疗黏膜相关T细胞淋巴瘤（MALT）缓解率较高，但少数患者在治疗后6个月复发。经RTX治疗后，患者冷球蛋白血症、皮肤血管炎和肾小球肾炎也缓解，组织学和免疫组化指标也相应改善。
    法国戈腾伯格（Gottenberg）等报告43例pSS患者接受RTX治疗的情况，其中多数有难治的内脏系统受累，包括严重关节炎、血管炎、淋巴瘤、中枢或外周神经受累、肌炎、肺部病变、免疫相关血小板减少症，随访（14.4±11.4）月，有效率达70%。
    波利亚德（Pollard）等对pSS患者RTX治疗前及治疗12周后配对腮腺活检发现，治疗后组织中B、T淋巴细胞比率下降，IgA+浆细胞数上升。

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CAPS

    [根据相关法规进行屏蔽]总医院 施桂英

    冷吡啉相关性周期性综合征（CAPS）是一种罕见的遗传性炎性疾病，包括家族性冷自身炎性综合征（FCAIS）、穆克勒-韦尔斯综合征 (MWS)、新生儿发病多系统炎性疾病/慢性婴儿神经皮肤关节综合征 (NOMID/CINCA)3型。发病率约为1～2例/100万人。全球已报告近1000例，实际上可能有5500例，患者多被误诊为感冒或其他疾病。
    CAPS患者有严重疲乏、发热、畏寒、流感样肌痛、慢性贫血，以及皮肤、眼、骨、关节和脑的炎症，临床表现为皮疹、结膜炎、关节炎、慢性脑膜炎、蛋白尿、感觉神经耳聋、进行性视力丧失及精神障碍。患者最终发生残障，25%的患者在发病后5~10年死亡。第一型最轻，第三型最重，病情反复发作常与冷**有关。
    CAPS 与编码cryopyrin 基因的NLRP 3突变有关。该基因编码白介素（IL）-1β。IL -1β可介导局部和全身对感染和组织损伤的反应，如发热、关节痛、骨和软骨破坏及急性时相血浆蛋白反应。
    拮抗IL-1可治疗本病。例如有报告一家4代11例CAPS患者中2例接受重组IL-1受体拮抗剂治疗，疗效明显。另一份报告纳入法、德、印度、英、美5国11个中心的35例CAPS 患者，经canakinumab（一种全人源化IL -1β 单抗，可选择性阻断IL -1β）150mg、 一次皮下注射治疗后，34例患者病情迅速缓解。除并发下泌尿道感染和眩晕各1例外，无严重不良反应。