复发转移性结直肠癌的化疗进展

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【 Abstract 】 Colorectal carcinoma (CRC) is the second common cause of death from cancer in developed country. For a long period, patients with metastatic disease were considered incurable except for a small subgroup with isolated surgically complete removable lesions in the lungs and the liver. Remarkable changes in chemotherapy for advanced CRC have occurred since the 1990s. 5-FU/LV has become the standard treatment for mCRC instead of levamisole hydrochloride. In the last 10 years, many in-depth studies have been conducted to optimise the dose and delivery method of 5-FU and LV. These have led to the wide clinical use of the Mayo Clinic, Roswell Park , AIO and de Gramont regimens. The average response rate to 5-FU/LV in treatment of advanced CRC is about 20% and median survival is about 12–15 months. With the advent of capecitabine , oxaliplatin and irinotecan in the late 1990s, the response rate was increased to 50% and median survival to about 20 months by the addition of these drugs. The EGF receptor antibody cetuximab shows activity as single agent and in combination with irinotecan. Combination of cetuximab with oxaliplatin/5-FU showed remarkable results in 2006 ASCO meeting. The VEGF antibody bevacizumab improved efficacy in combination with all chemotherapies. From the updated data, the combination of monoclonal antibodies with chemotherapy will lead to a longer survival for mCRC patients.
  
结直肠癌是消化系统的高发恶性肿瘤之一，据统计发病率在全球范围内位于恶性肿瘤第三位，在经济发达地区已经上升为第二位。结直肠癌也是全球癌症导致死亡的主要原因之一。大约19%结直肠癌病人为转移性 , 结直肠癌总五年存活率为63% ，但复发转移性结直肠癌的五年生存率只有5%~8%。目前，复发转移性结直肠癌主要的治疗手段是化疗，已有的研究证实，与最佳支持治疗相比，化疗能够延长患者的生存期，并提高生活质量。接受传统化疗的患者中位生存期大约为7.5~12月，新一代化疗药物的联合使用可使中位生存期延长到20个月。而接受BSC患者生存期仅3~5月左右，因此复发转移性结直肠癌接受化疗已经达成共识，而标准的化疗方案也逐渐明朗。除了对细胞毒性药物进一步研究外，近年来还研究了小分子靶向药物和单克隆抗体在复发转移性结直肠癌的应用，得到了许多令人鼓舞的新研究成果。特别是近来应用单克隆抗体与化疗联合方案可使中位生存期延长到24个月左右，这是结直肠癌治疗史上了不起的进步。本文就近年来的内科治疗进展作一综述。
一、氟尿嘧啶及其衍生物
自1957年以来，氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU ）一直是结直肠癌治疗最主要的药物，最初与左旋咪唑联合用药，后来发现通过与亚叶酸钙 (calcium folinate，CF) 联合用药可以明显提高疗效。现在CF已经完全取代了左旋咪唑，用于5-FU 的联合化疗。CF是一种还原型叶酸，可以稳定5-FU与胸苷酸合成酶的结合，三者紧密结合形成三联体，从而增强了5-FU 对DNA合成的抑制。在晚期结直肠癌患者中，5-FU与CF的治疗到目前仍然是晚期结直肠癌的标准治疗，有效率大约在20％左右，并使中位生存期从最佳支持的大约6个月延长至11个月。为了克服 5-FU 的毒副反应，特别是 5-FU 的骨髓毒性， de Gramont 采用部分连续静脉滴注 5-FU 的方式（ 5-FU 400 mg/m 2 静注 +CF 200 mg/m 2 静滴，继之以 5-FU 600 mg/m 2 22 小时持续静滴 第 1 、 2 天），除了手足综合征的发生率有增加外，血液系统和胃肠道系统毒性反应明显减少。此外，研究还发现，持续静滴的方式比快速静注更为有效，不管是单独应用还是与新一代抗癌药物联合应用都已得到证实。因此，以 Mayo 方案为代表的静注 5-FU 的方式已不推荐在临床上使用。鉴于持续静滴的优越性， de Gramont 后来又对其方案进行了改良，取消了第 2 天 5-FU 静注及 CF 的静滴，增加第 1 天 CF 用量，以及增加持续两天滴注的 5-FU 量。最近有趋势将 5-FU 全部采用持续静滴，如 AIO 方案为 CF 500 mg/m 2 2 小时静滴，随后 5-FU (2.6 g/m 2 ) 持续静滴 24 小时，每周一次（ 6 次 /8 周），中位生存期达到 16.9 个月，比以往的 Mayo 方案延长了近 6 个月。
1998 年， 卡培他滨应用于临床 ， 其机理模拟了静脉持续滴注 5-FU 的 药动学。 卡培他滨经口服吸收，是一种经过３步酶代谢后转化为 5-FU 的前体药物。卡培他滨的不良反应与长时间持续静滴 5-FU 时相似，手足综合征更为突出，但 中性白细胞减少发生率明显减少 。有２项对卡培他滨与 Mayo 方案进行比较的随机临床试验报告表明，接受卡培他滨治疗的患者客观有效率（有效率）有中等程度的提高（ 19 ％～ 25 ％对 15 ％），两种治疗方案的总生存期中位数相似（ 12 ～ 13 个月）。接受静脉使用 5-FU 方案治疗的患者更可能发生口腔溃疡和骨髓抑制，而被分配接受卡培他滨治疗患者的手足综合征发生率升高。后来的研究发现，从治疗疗效和生存方面来说，卡培他滨与 de Gramont 方案基本相同。
替加氟 / 尿嘧啶（优福定， UFT ）由于高效低毒、应用方便的特点在近期又引起了重视， Popa 等在 2005 年 ASCO 大会交流了其主持的 III 期临床研究。该研究入组了 58 例 75 岁以上的结直肠癌患者，平均年龄 81 岁，口服优福定 100 mg/m 2 和 CF 30 mg ，每 8 小时一次， 28 天，休息 7 天。在毒性反应上，该方案非常轻微。 CR ： 2 例 (3.5%) ， PR ： 9 例 (15.5%) 。中位肿瘤进展时间为 19 周，总生存时间为 11.8 月。作者认为优福定联合 CF 的口服方案，对老年结直肠癌患者很安全，而且疗效与静脉应用 5-FU/CF 相近。
S-1 是一种新型的氟嘧啶衍生物口服抗癌药，它包括替加氟及两个调节剂：吉美嘧啶和奥替拉西。 CDHP 能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从 FT 释放出来的 5-FU 的分解代谢。 CDHP 有助于长时间维持血中和肿瘤组织中 5-FU 有效浓度，从而取得与 5-FU 持续静脉输注类似的疗效。 Oxo 能够阻断 5-FU 的磷酸化。口服给药之后， Oxo 在胃肠组织中具有很高的分布浓度，从而影响 5-FU 在胃肠道的分布，进而降低 5-FU 毒性的作用这种正处于开发中的药物可提高口服氟嘧啶制剂的临床优点，并改善其胃肠毒性的缺点。 S1 一线化疗对晚期结直肠癌进行临床 II 期临床研究显示：应用 S1 剂量 40 mg/m 2 ，每天 2 次，给药二周休息二周。在 63 名患者中，缓解率为 35.5% 。 38 名患者参加了另一项研究，缓解率为 39.5% 。 S1 单药治疗能获得 35% 以上的近期疗效是一个值得关注的成果， S1 联合方案治疗晚期结直肠癌的临床试验正在进行之中，期待得到满意的疗效。
  
二、伊立替康
  
伊立替康（ irinotecan ， CPT-11 ）是喜树碱的半合成衍生物，通过与拓扑异构酶Ｉ相互作用而起细胞毒作用。伊立替康是近年来发现的对转移性结直肠癌有非常明显治疗作用的化疗药物之一。
伊立替康 联合 5-FU/CF 治疗晚期结直肠癌的研究是在有明确的二线治疗结果的基础上进行的，两 项随机分组临床研究结果显示，伊立替康单药用于 5-FU 治疗失败的晚期结直肠癌患者，中位总生存时间比最佳支持治疗提高 2 ～ 3 月。这些试验包括 Saltz 的临床试验、 Douillard （ V303 试验）， 比较了 CF/5-FU +/- 伊立替康作为一线治疗晚期结直肠癌的疗效。结果发现，不管是 Slatz 的静注 5-FU 的方式，还是 Douillard 的持续静滴 5-FU 的方式，有效率、中位无进展生存时间和总生存时间的差距均有明显的统计学意义。基于这些研究， 依立替康 / 5-FU/LV (IFL) 方案首先在美国被批准作为 晚期结直肠癌的 标准 方案。
在 Saltz 所做的临床研究中 ， 病人接受标准的静脉注射方式的 5-FU/LV 联合 依立替康 ， 并与 5-FU/LV 对照 ， IFL 组的 病人具有更长的总存时间 ， 中位的 14.8 个 月比 12.6 个 月 （ P =0.04 ）；无疾病生存也比对照组长， 中位 7 个 月比 4.3 个 月（ P =0 .004 ） [10] . Douillard 等用 伊立替康 联合 5-FU 静注和静滴 (de Gramont 方案 ) 用于一线治疗晚期结直肠癌获得了很好的效果 ， 有效率 41% ， 中位 无进展生存时间 为 6.7 月 ， 中位 总生存时间 为 17.4 个 月 ； 对照组应用 CF/5-FU 方案有效率 23% ， 中位 无进展生存时间为 4.4 个 月 ， 中位 总生存时间为 4.1 个 月。显示伊立替康联合 CF/5-FU 在生存期方面的优势。
在临床研究 EORTC 40 986 试验中 ， K?hne 采用持续静脉 滴注 CF/5-FU 的 AIO 方案 （ 每周方案 ） 联合 伊立替康 治疗晚期结直肠癌 ， 研究分为两组 ， 试验组为伊立替康 80 mg/m 2 + CF/5-FU ， 对照组为 CF/5-FU ， 入组患者数为试验组 179 人 ， 对照组 188 人 ， 试验观察终点为无进展生存时间及总生存时间 ， 试验结果为试验组中位无进展生存时间为 8.8 月 ， 对照组 6.3 月 （ P ＝ 0.0001 ）， 试验组 中位 总生存时间为 20.1 月 ， 对照组为 16.9 月 （ P =0.2779 ） 。这个试验说明含 伊立替康 的单周联合方案能够明显延长患者的中位无进展生存时间。虽然在总生存时间的差异上没有明显的统计学意义，考虑到两组患者数均不足 200 人，如果增加入组患者数，有可能会出现统计学上的差距。另一方面也说明，改良的 5-FU 输注方法（ 5-FU 2 g/m 2 + CF 500 mg/m 2 ）明显提高了疗效，延长了中位生存期。
考虑到静脉持续滴注 5-FU 的方式优于静脉注射，目前均普遍采用 FOLFIRI 方案替代了静脉注射方式的 IFL 方案。 香港 Queen Mary 医院和 Queen Elizabeth 医院进行了 前 瞻性 Ⅱ 期研究 ， 用 FOLFIRI 方案一线治疗晚期结直肠癌患者。共入组 67 例患者，其中可评价疗效 63 例， CR 6.3% ， PR 33.3% ( 有效率 39.6%) 。 33 例患者进行了毒性评价： 9% 的患者有发热， 70.6% 的患者有 1/2 度腹泻，没有 3/4 度血小板减少、贫血、恶心、呕吐和腹泻。这一研究的初步结果表明，伊立替康联合 5-FU 滴注的方案在中国人群中有效，毒性可耐受、可控制。复旦大学附属肿瘤医院等也采用了伊立替康联合 CF/5-FU 治疗二线治疗转移性或局部晚期结直肠癌，探讨伊立替康二线治疗在中国人群中的疗效和安全性。共入组 83 例患者，其中 80 例患者可评价疗效， PR 12.5% ，中位至肿瘤进展时间为 96 天。 3/4 度毒性为中性粒细胞减少 (24.1%) 、恶心呕吐 (8.4%) 和腹泻 (2.4%) 。说明伊立替康联合 5-FU/CF 治疗奥沙利铂失败的转移性或局部晚期结直肠癌安全有效。从中国的几项研究看，东方人对伊立替康反应是类似的。
在 FOLFIRI 方案的疗效得到肯定的前提下， Labianca 在 2006 年 ASCO 大会上又对其主持的一项有关间歇或持续使用 FOLFIRI 方案的多中心临床研究加以了报道。总共 336 例来自 27 个中心的晚期大肠癌患者随机分为间歇 FOLFIRI 组（用药二个月休息二个月）和持续 FOLFIRI 组。有效率分别为 29% 和 35% ，中位无进展生存时间分别为 8.8 和 7.3 个月。中位随访期 27 个月，总生存时间两组分别为 16.9 和 17.6 个月。化疗期间两组毒性相似，根据 WHO 标准的 3~4 度毒性：中性粒细胞减少占 12% ，腹泻占 11% ，恶心呕吐占 4% ，乏力占 3% 。结果显示，间歇 FOLFIRI 方案与持续 FOLFIRI 方案相比，在改善生存方面相似，但减少了化疗带来的不适及治疗费用。
  
三、奥沙利铂
  
奥沙利铂 (oxaliplatin, OXA) 在晚期结直肠癌的治疗疗效已经基本得到肯定，特别是联合应用 5-FU/CF 后，疗效更是得到明显提高。 de Gramont 、 Giachetta 、 Grothey 的研究已经证实，奥沙利铂 +CF/5-FU 的联合化疗方案与 CF/5-FU 的联合化疗相比较，能够增加有效率，延长患者的无病生存，提高无进展生存时间，改善患者的生存质量，但这几项研究均发现，在延长患者总生存时间的差异上无明显统计学意义。 de Gramont 等比较奥沙利铂联合 CF/5-FU2 （ FOL** 4 ）与单用 CF/5-FU2 的疗效，有效率分别为 50% 和 22% ，中位无进展生存时间分别为 9.0 个月和 6.2 个月，显示奥沙利铂联合方案组明显优于对照组，虽然总生存时间比对照组有延长（ 16.2 个月比 14.7 个月），但统 计学 无 显著性差异（ P =0.12 ）。 Grothey 等报道了奥沙利铂 +CF/5-FU2 的随机临床试验，联合方案采用 FOL** 方案，对照组单用 CF/5-FU 。联合治疗组的有效率和无进展生存时间均优于对照组（ 49% 和 22% ）和（ 7.8 个月和 5.3 个月）。同样，总生存时间的差异无统计学显著意义（ 19.7 个月和 16.1 个月， P =0.17 ）。尽管没有 生存优势，但奥沙利铂在 5-FU/LV 的基础上提高了疗效和无进展生存时间，使得 奥沙利铂于 2000 被 FDA 推荐应用于晚期 结直肠癌一线治疗。
5-FU 、奥沙利铂和伊立替康这三种药物都是对晚期结直肠癌有效的药物，而作用机制却各不相同。为了探讨奥沙利铂或伊立替康联合 CF/5-FU 以及奥沙利铂和伊立替康联合治疗晚期结直肠癌的效果，美国组间研究 N9741 设计了一个临床试验，对比三种方案的疗效，分别是 IFL 、 FOL**4 和 IROX ，这三种方案兼顾了三种药物最经典的用法，包括 5-FU 的推注和 de Gramont 方案。研究的主要观察终点是 FOL**4 和 IROX 与 IFL 的疾病进展时间相比较。试验结果发现， FOL**4 方案的 TTP 为 8.7 个月，有效率为 45 ％，中位总生存时间为 19.5 个月；相比之下 IFL 分别为 6.9 个月、 31 ％和 15.0 月； IROX 则为 6.5 个月、 35 ％和 17.4 个月，其中与 IFL 相比较， FOL** 4 方案无论从 TTP ，还是缓解率和中位生存时间的差距均有显著性意义， IROX 方案仅在中位生存时间的差距有显著性意义。在治疗相关的毒性方面， IFL 的发热***粒细胞减少和腹泻的发生率皆高于其它两组，而 FOL** 4 的毒性较其他两组均低，但是感觉性神经毒性的发生率较高。虽然试验结果认为奥沙利铂联合滴注 CF/5-FU 方案可作为晚期结直肠癌的标准治疗，但是 N9741 实验的设计倍受争议，其实验结果的可靠性也受到质疑。这主要是因为采用了疗效较高的静脉持续滴注 5-FU 的方法，而对照的 IFL 方案中却采用了疗效较差的静脉推注 5-FU 的方法，使两组间出现了不均衡性。此外，由于在最初美国 FDA 并没有批准奥沙利铂进入市场，因此在接受 FOL** 治疗的患者中， 60 ％的患者后来接受了伊立替康的治疗，而在 IFL 组中只有 24 ％的患者后来接受了奥沙利铂的治疗，这也加大了两组间的不均衡性。
2005 年 ASCO 年会上 Pitot 主持的 N9841 的研究对比了伊立替康单药与 FOL** 4 治疗 5-FU 治疗失败的患者。结果显示，虽然 FOL** 4 显示出疗效上的优势（ 15%:27% ， P <0.01 ），伊立替康单药在中位生存时间上略好，但二组间差异无统计学显著性（ 14.7 个月比 13.5 个月， P =0.63 ）。德国 Schalhorn 代表 FIRE 发表了另外一项研究的结果，比较 IROX 和 FOLFIRI 一线治疗转移性结直肠癌的临床效果。这项随机 III 期交叉研究在 56 个中心共有 488 例患者随机入组 FOLFIRI 组与 IROX 组，疾病进展后进入另一组。有 299 例患者可进行疗效评价， FOLFIRI 组 157 例， IROX 组 142 例。有效率分别为 46% （ CR 8% ）和 50% （ CR 8% ）； SD 分别为 47% 和 33% 。中位无进展生存时间分别为 8.7 个月和 7.3 个月（ P =0.15 ），中位总生存时间分别为 21.1 个月和 18.6 个月（ P =0.23 ）。毒性导致的治疗停止分别为 8.5% 和 16.5% ， 60 天死亡率分别为 5.5% 和 3.4% 。 FOLFIRI 和 IROX 疗效相似，毒性也相似。
从目前所获得的几个临床研究的结果看， IROX 的效果并未超过 FOLFIRI 或 FOL** 方
案，个别报道还发现增加了毒性，但这方面的研究工作从未停止过。最新的研究报告来自于 2006 年 ASCO 大会上 Falcone 主持的 GONO 研究的结果的报告。该研究比较了伊立替康、 奥沙利铂 及 5-FU/LV (FOL**IRI) 三药联合方案与伊立替康＋ 5-FU/LV (FOLFIRI) 的两药联合方案作为转移性结直肠癌的一线治疗的有效率及对生存的影响。 244 例初治的转移性结直肠癌患者随机分为 FOLFIRI 组及 FOL**IRI 组，均为双周方案，直至疾病进展， FOLFIRI 方案进展的病人推荐用 FOL** 。 FOL**IRI 组的主要毒性发生率高于 FOLFIRI ，近期疗效也高于 FOLFIRI 组。 FOLFIRI 组 CR 6% ， PR 35% ，有效率 41% ； FOL**IRI 组 CR 8% ， PR 58% ，有效率 41% （ P =0.0002 ）。 FOL**IRI 组化疗后可行转移灶根治性切除的比例比 FOLFIRI 组高。所有 244 例病例： FOL**IRI 组 /FOLFIRI 组＝ 14% / 6% ， P =0.05 。 中位随访 15.2 个月时， FOLFIRI 组 /FOL**IRI 组分别有 112 和 104 例患者出现疾病进展 ，其中各有 81 及 65 例患者死亡。 FOL**IRI 组死亡患者的无进展生存时间及总生存时间比 FOLFIRI 组有明显改善 ( 中位无进展生存时间 9.8 /6.9 月， HR ： 0.63 ， P =0.0006 ；中位总生存时间 22.6 / 16.7 月， HR ： 0.70 ， P =0.032) 。结果表明 FOL**IRI 方案能显著提高有效率、转移灶的根治性切除率、无进展生存时间及总生存时间，并且毒性反应可以控制。对于体质好，有希望通过接受强力化疗 缩小病灶进行手术的病人可以推荐使用。
众所周知， 奥沙利铂 的主要毒副作用为周围神经毒性。针对 奥沙利铂 的外周神经毒性， de Gramont 设计了 OPTIMOX1 方案，通过打打停停的方法减少 奥沙利铂的 外周神经毒性。后来， de Gramont 领导的小组又设计了 OPTIMOX2 ，与 OPTIMOX1 进行对比研究。 2006 年 ASCO 大会上 Maindrault-Goebel 代表这个小组报道了这项大规模的 Ⅱ 期随机临床试验。该试验共有 387 例转移性结直肠患者随机入组。其中 187 例入 OPTIMOX1 组（ FOL** 7×6 cycles→LV 5-Fu 直至疾病进展，进展后再用 FOL** 7 方案）； 200 例入 OPTIMOX2 组（ FOL** 7×6 cycles 后暂停化疗，直至肿瘤进展至治疗前大小时再用 FOL** 7 方案）。结果，有效率分别为 56% （ CR 2% ， PR 54% ）和 53% （ CR 2% ， PR 51% ）；中位无进展生存时间分别为 36 周和 28 周 （ P =0.01 ），中位疾病控制时间 (DDC) 分别为 41 周和 36 周（ P =0.17 ）。结果显示两组疗效无明显差异，但 LV5-Fu 的维持治疗能够提高无进展生存时间，而将近 6 个月的化疗间歇所带来的生活质量的提高几乎与维持治疗在 DDC 方面的轻微优势相抵。
除了通过打打停停的方法减少 奥沙利铂的 外周神经毒性，口服神经营养药 Xaliproden 也在探索之中， Cassidy 在 2006 年的 ASCO 会议上交流了口服神经营养药 Xaliproden 的随机双盲的研究。共有 649 例初治的转移性结直肠癌患者被随机分为两组 ( 安慰剂组 324 例 , Xaliproden 组 325 例 ) 。具体为： FOL**4 ＋安慰剂或 Xaliproden 。结果发现： Xaliproden 能有效降低 奥沙利铂 的 3~4 度周围神经毒性的发生率，并且不影响 FOL**4 方案的抗肿瘤活性。
  
四、序贯治疗
  
奥沙利铂和伊立替康对治疗晚期结直肠癌均有良好的疗效，为了研究这两种药物联合方案序贯应用的效果，确定哪一种方案的优先应用更有利为目的设计了 GERCOR 试验。试验的设计思路主要为先用 FOLFIRI ，为伊立替康 + 简化的 LV/5-FU2 ，到疾病进展；换用 FOL** 6 ，为奥沙利铂 + 简化的 LV/5-FU2 ，直至疾病进展；即伊立替康 - 奥沙利铂组。另外一组的病人则采用相反的顺序，即奥沙利铂 - 伊立替康组。试验结果显示，伊立替康 - 奥沙利铂组的中位生存期为 21.5 个月，奥沙利铂 - 伊立替康组为 20.6 个月。伊立替康 - 奥沙利铂组一线有效率为 56 ％，二线有效率为 15 ％，奥沙利铂 - 伊立替康组一线有效率为 54 ％，而二线有效率只有 4% ，以上差异均无统计学意义。在药物毒性方面，则显示出不同之处，先用 FOLFIRI 组 3/4 度黏膜炎、恶心 / 呕吐和 2 度脱发较多见，而在先用 FOL** 6 组 3/4 度中性粒细胞减少和感觉神经异常多见。因此试验的结论为无论采用哪一种为先的顺序，最后总生存期是相似的，虽然毒性不同，但都是可以接受的。在具体的临床实践中，以上两种化疗药物联合方案的用药顺序并无定论。初始治疗的选择可能取决于特定病人的具体情况。考虑到可能的神经毒性反应，对于已患有基础神经病变的病人，应选择以伊立替康为主的联合方案。而对于有基础肠道功能障碍的病人，特别是术后肠功能紊乱的病人，则应以奥沙利铂为主的联合方案更为安全。生存时间的延长提示 FOL**/FOLFIRI 序贯治疗中增加了病人接受这三种重要药物的机会 (5-FU/LV ， 奥沙利铂 和 依立替康 ) 。一项对 7 个 III 期临床试验的综合分析发现，晚期结直肠癌患者的 总生存与病人接受这三种药品的比例有关。因此，应创造条件能使病人接受包括这三种药物的抗肿瘤治疗。
  
五、单克隆抗体
  
单克隆抗体的出现，推动了临床治疗水平的进步，如何更加有效地将分子靶向治疗和传统的细胞毒性化疗结合起来，将是未来几年的发展方向。在 2006 年 ASCO 会议上，数位学者将他们的相关研究加以了报道，总结如下：
在 Venook 主持的 CALGB 80203 试验中，共 238 例初治的转移性结直肠癌患者被随机分为（ FOL** / FOLFIRI ） ± 爱必妥单抗。其中， FOLFIRI (A 组 ) 61 例； FOLFIRI + 爱必妥单抗 (B 组 ) 59 例； FOL** (C 组 ) 60 例； FOL** + 爱必妥单抗 (D 组 ) 58 例。中位随访时间 12 个月，有效率： A 34% ， B 42% ， C 32% ； D 55% 。 FOLFIRI 与 FOL** 的有效率相似 (A+B/C+D ： 38% / 43%, P =0.44) ；含爱必妥单抗组 (B+D) 的有效率高于非爱必妥单抗组 (A+C) ： 49%/33% ， P =0.014 。应该结果尚属中期分析结果，无进展生存时间，总生存时间及疗效持续时间还不能确定。各组的 3 度腹泻或其他任何 4 度毒性均无明显差异。该初步结果提示 FOLFIRI 和 FOL** 方案对于初治的转移性结直肠癌患者疗效相似，在这两个一线方案的任意一个中加用爱必妥单抗似乎可以提高有效率。目前看来，无进展生存时间及疗效持续时间并无差异，需要进一步随访及更多的相关研究加以证实。
Hochster 也报道了他主持的一项贝伐单抗的随机多中心的临床研究。 360 例初治的转移性结直肠癌患者随机分入对照组（ 147 例）和试验组（ 213 例），化疗以奥沙利铂为基础，同时兼顾氟尿嘧啶的三种用法（静注、静滴及口服）。对照组为 FOL** 方案，试验组加用贝伐单抗。结果表明该三种奥沙利铂＋氟尿嘧啶类方案均有效并可耐受。 加用贝伐单抗不仅可以耐受，而且还能提高有效率及至疾病进展时间。
  
六、未来发展方向
  
在 5-FU 基础上加用细胞毒药物疗法的临床应用和分子靶向药物的开发，在短短的几年中使晚期结直肠癌的治疗取得了巨大进步。晚期结直肠癌患者的预期寿命中位数，在最佳支持治疗时不超过 6 月，使用 5-FU 加 CF 联合治疗时可延长至 10 ～ 12 个月，而在应用 5-FU/CF 的基础上加用伊立替康或奥沙利铂时，生存期中位数可提高到 14 ～ 16 个月。如果再联合应用单克隆抗体，则生存期可以进一步延长至 24 个月以上。在不远的将来，随着更多新型药物，包括肿瘤疫苗的出现，疗效会得到进一步的提高，必将给结直肠癌的治疗带来了新的希望。
1.FOL**4：奥沙利铂 85mg/m2静脉滴注2小时以上，第一天
LV＊200 mg/m2静脉滴注2小时以上，第一天和第二天
5-FU400 mg/m2静脉推注，然后600 mg/m2持续静脉输注22小时
以上，第一天和第二天，每2周重复。
2.若上述化疗无效则使用FOLFIRI方案：
伊立替康180 mg/m2静脉滴注2小时以上，第一天
LV＊400 mg/m2在5-FU之前静脉滴注2小时以上，第一天
5-FU400 mg/m2静脉推注，然后600 mg/m2持续静脉输注22小时以上，第一天和第二天
每2周重复
3.若上述两个方案都失效了，则伊立替康11+西妥昔单抗

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