肿瘤学免疫治疗进展回顾

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得益于国际领域的良好交流与合作，我国乳腺癌的诊治水平近年来得到了显著提高。基因组医学和大数据方面取得的进步，将会给乳腺癌预防、诊断和治疗带来更多改变。而且很多癌症的诊治也在借鉴乳腺癌诊治的这些进步和改变，包括分子分型和个体化医疗等。而了解这些年来肿瘤学新技术和新理念的发展，将对大家的临床工作起到有益的指导作用。

    2013年，《科学》（Science）杂志公布了当年的十大突破性进展，其中肿瘤免疫治疗位列第一。各国及各制药企业在免疫治疗领域对此给予了极大的关注和投入。这其中，主要涉及的是两大方面――抗体类药物和嵌合抗原受体T细胞（CART）。

    近年来，围绕抗体类免疫抑制药物开展的研究如火如荼。包括抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）ipilimumab于2011年通过美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗转移性黑色素瘤；抗程序性细胞死亡（PD）-1抗体治疗癌症相关研究发表于《新英格兰医学杂志》（NEnglJMed2012,366:2443）；之后，抗PD-1抗体nivolumab和ipilimumab联合治疗晚期黑色素瘤文章的发表（NEnglJMed2013,369:122）进一步巩固了抗体药物治疗肿瘤的地位。

    而CART目前在肿瘤领域的应用主要集中于血液系统肿瘤的治疗，用于实体瘤的治疗还有一定难度。可以说，世纪初树突状细胞的临床应用将免疫治疗带入一个**，而近年来以CTLA-4抗体和PD-1抗体为代表的抗体疗法和CART为代表的肿瘤过继性免疫治疗使免疫治疗在肿瘤治疗中的应用迈上了一个新的台阶。

    其实，在癌症治疗的临床实践中，是离不开肿瘤免疫和免疫逃逸机制理论的。这是一个肿瘤与宿主之间重要的“平衡”过程。肿瘤细胞为了生存和转移，会调动机体的免疫系统的“帮助”.在免疫调节因子的作用下，机体免疫系统的正相调控与负相调控保持良好的免疫平衡状态对于肿瘤治疗来说至关重要。

    继2000年1月在《细胞》（Cell）杂志上发文描述癌症特征之后，2011年3月，著名科学家罗伯特？温伯格（RobertWeinberg）和道格拉斯？哈纳汉（DouglasHanahan）两位教授在Cell上再次发文（HallmarksofCancer:TheNextGeneration），对之前总结的6个癌症共同特征进行了进一步的补充和更新[Cell2013,144（5）：146].

    2000年，两位教授发表的文章曾指出，所有癌症均有6个主要的共同特征，从而使正常细胞发生恶变：①自给自足的生长信号（self-sufficiencyingrowthsignals）；②对抗生长信号不敏感（insensitivitytoantigrowthsignals）；③逃避自己的程序性死亡或凋亡（evadingapoptosis）；④无限的**潜能（limitlessreplicativepotential）；⑤保持持续的血管生成（sustainedangiogenesis）；⑥组织浸润和转移（tissueinvasionandmetastasis）。截止到2011年更新之前，该文章已经被引用了上万次，成为了Cell杂志被引用次数最多的文章，足见其影响力。

    2011年，这两位教授通过总结近年来的肿瘤治疗热点和进展，将癌症特征新增4个、扩大为10个。具体包括：①逃避免疫破坏（avoidingimmunedestruction）；②促进肿瘤发生的炎症（tumorpromotioninflammation）；③细胞能量代谢的异常（deregulatingcellularenergetics）；④基因组不稳定和突变（genomeinstabilityandmutation）；同时将过去的逃避凋亡（evadingapoptosis）更新为[根据相关法规进行屏蔽]细胞死亡（resistingcelldeath）。这其中涉及到了一个非常重要的概念――肿瘤微环境。离开组织和微环境的肿瘤研究仅是停留在细胞层面，而非整个肿瘤层面。因此，我们应该意识到，肿瘤免疫治疗监视过程是一个复杂的过程，需要我们在未来继续不断探索和研究，并将其更好地应用于临床。