资讯|论坛|病例

搜索

首页 医学论坛 专业文章 医学进展 签约作者 病例中心 快问诊所 爱医培训 医学考试 在线题库 医学会议

您所在的位置:首页 > 血液科医学进展 > 多发性骨髓瘤研究最新进展

多发性骨髓瘤研究最新进展

2013-12-31 15:43 阅读:4652 来源:医脉通 作者:孙福庆 责任编辑:云霄飘逸
[导读] 这些摘要反映了多发性骨髓瘤研究的最新进展,可以归为4个主要方面,包括新药临床试验、一线治疗选择、多发性骨髓瘤生物学和分子遗传学以及多发性骨髓瘤发病和治疗前的骨髓增生异常综合征(MDS)。

    第54届美国血液学会(ASH)年会在亚特兰大市召开,多发性骨髓瘤仍是本届年会的热点之一。本届年会共收录多发性骨髓瘤相关摘要700余篇,其中来自中国的多发性骨髓瘤-021临床试验、多发性骨髓瘤侧群细胞miRNA研究和CP-T**L临床试验等吸引了国际同行的关注。

    这些摘要反映了多发性骨髓瘤研究的最新进展,可以归为4个主要方面,包括新药临床试验、一线治疗选择、多发性骨髓瘤生物学和分子遗传学以及多发性骨髓瘤发病和治疗前的骨髓增生异常综合征(MDS)。

    1 新药临床试验

    随着多发性骨髓瘤生物学特征和信号转导途径研究的深入,越来越多的新药进入多发性骨髓瘤临床试验。carfilzomib和pomalidomide仍然是今年多发性骨髓瘤新药临床试验关注的焦点,甚至已有研究对这两种新药联合治疗复发难治性多发性骨髓瘤(RR多发性骨髓瘤)的疗效进行了探索,结果令人期待。

    1.1 Carfilzomib

    carfilzomib是新型不可逆的蛋白酶体抑制剂,与硼替佐米相比最大的优势是发生周围神经毒性较少,对硼替佐米耐药的多发性骨髓瘤也有效。

    carfilzomib已被美国FDA批准用于治疗RR多发性骨髓瘤,28 d为1个疗程,每疗程第1、2天,第8、9天和第15、16天给药,静脉注射2——10min,第1个疗程第1、2天20mg/m2,以后每次给药27 mg/m2.

    有研究显示如果carfilzomib改为缓慢静脉滴注,最大耐受剂量可增加至56 mg/mz.本届年会报告了一项Ⅱ期临床试验采用大剂量carfilzomib治疗RR多发性骨髓瘤。

    入组34例患者,既往中位治疗方案为5个,76%的患者对硼替佐米耐药。初始carfilzomib单药治疗,静脉滴注30 min给药,第1个疗程第1、2天20 mg/m2,第8、9天和第15、16天56 mg/m2,每疗程28 d,后续疗程carfilzomib每次给药剂量均为56 mg/m2.

    输注前给予**8 mg预防输注反应。经2个疗程治疗未达到部分缓解(PR)或者初始治疗有效后进展者方案中加入**每周40 mg.

    结果显示完成4个疗程或者4个疗程前出现疾病进展者的总有效率(ORR)为58%,中位无进展生存(PFS)期4.6个月。11例患者接受**联合治疗,3例获得疗效改善。

    大剂量carfilzomib未观察到不可耐受的不良反应。除了大剂量carfilzomib对RR多发性骨髓瘤的疗效显著外,本届年会令人感兴趣的是4项carfilzomib用于多发性骨髓瘤一线治疗的临床研究。carfilzomib联合来那度胺、沙力度胺或环磷酰胺,均可获得非常好的PR(VGPR),甚至达到10% -27%的严格意义的完全缓解(sCR)(表1)。
 


    1.2 pomalidomide

    pomalidomide是新一代的免疫调节剂,对RR多发性骨髓瘤治疗有效。特别是对来那度胺或硼替佐米耐药的多发性骨髓瘤,pomalidomide仍然有效。

    一项多中心、随机、开放临床试验(多发性骨髓瘤-003)比较了pomalidomide联合**与大剂量**(HiDEX)治疗多发性骨髓瘤的疗效,以及对来那度胺或硼替佐米均耐药多发性骨髓瘤患者的疗效和安全性。

    HiDEX组进展者可进入伴随的多发性骨髓瘤-003C试验,接受pomMidomide联合**治疗。pomMidomide联合**方案每周期28 d,包括pomalidomide 4 mg/d口服21 d,**每周40 mg,75岁以上患者减量为每周20 mg.

    455例RR多发性骨髓瘤患者按2:1比例随机人组,302例接受pomalidomide联合**治疗,153例接受HiDEX治疗。既往中位治疗方案5个,72%的患者对来那度胺和硼替佐米均耐药。

    中位随访18周,pomMidomide联合**组比HiDEX组PFS明显延长(15.7周比8周,P<0.001)。总生存(OS)中期分析显示pomalidomide联合**组0S也明显延长(未达到比34周,P<0.001)。

    基于以上结果,数据监察委员会建议HiDEX组患者应立即转为pomalidomide联合**方案治疗。两组的主要治疗不良反应包括中性粒细胞减少(42%比15%),血小板减少(21%比24%)和感染(24%比23%)。

    因此对于来那度胺和(或)硼替佐米耐药的多发性骨髓瘤患者,pomalidomide联合**方案应作为新的标准治疗方案。

    Mayo中心对345例入组不同Ⅱ期临床试验接受pomalidomide联合**治疗的RR多发性骨髓瘤患者进行汇总分析。既往中位治疗方案3个,接受来那度胺治疗者占87%,硼替佐米治疗者占75%,白体造血干细胞移植(ASCT)者占70%.

    根据mSMART标准定义的高危患者占44%.pomalidomide每日剂量2mg或4mg,每28 d治疗周期服药21 d,**每周40mg.结果ORR为34%,中位随访10-4个月,32%患者疾病无进展。

    mSMART高危患者ORR为30.6%,其中17p缺失患者有效率为34% ,疗效持续时间8.2个月。两组剂量pomalidomide的治疗有效率和不良反应相似。常见的3级以上不良反应包括粒细胞减少(31%)、贫血(16%)、血小板减少(12%)、肺炎(8%)、乏力(8%)及静脉血栓栓塞(3%)。

    多因素分析显示乳酸脱氢酶(LDH)升高、既往治疗方案数和既往接受硼替佐米治疗是导致疾病进展的不良影响因素。

    Palumbo等报道PCP方案治疗52例来那度胺耐药的多发性骨髓瘤患者,pomalidomide 1——2.5 mg/d,环磷酰胺50 mg和**50 mg隔日口服,每周期28 d,pomalidomide最大耐受剂量2.5 mg/d.疗效MR以上75%,PR以上54%,VGPR 13%,CR6%.达到PR中位时间为1.8个月。

    中位随访11个月,1年PFS和OS率分别为52%和78%.提示PCP方案是难治性多发性骨髓瘤有效的挽救治疗方案。另一项研究对100例来那度胺或硼替佐米耐药的多发性骨髓瘤患者给予ClaPD方案治疗,每28 d为1个治疗周期,克拉霉素500 mg每日2次和pomalidomide每Et4mg口服21 d,**每周40mg.

    97例患者至少完成1个疗程,中位既往治疗方案为5个,来那度胺或硼替佐米耐药和两者均耐药患者比例分别为73%、70%、64%.疗效SD 32%,MR 5.2%,PR以上53.6%,VGPR 17.5%,sCR 4.1%.达到PR和最大疗效中位时间分别为1个月和2个月。

    随访10.1个月,42%的患者未出现疾病进展,中位PFS 8.2个月,至末次随访74%患者仍生存。结果表明ClaPD方案对接受多次治疗(包括来那度胺耐药)的RR多发性骨髓瘤是非常有效的治疗选择。

    新型的蛋白酶体抑制剂carfilzomib和免疫调节剂pomalidomide对RR多发性骨髓瘤均有显著疗效,一项多中心Ⅰ/Ⅱ期临床试验采用carfilzomib联合pomalidomide、**治疗来那度胺耐药的多发性骨髓瘤患者。

    Ⅰ期剂量递增试验人组12例,92%患者既往接受过硼替佐米治疗,既往中位治疗方案为6个。最大耐受剂量为carfilzomib 20/27 mg/m2,pomalidomide 4 mg/d口服21 d,**每周40 mg.

    67%的患者获得MR以上疗效,6个月PFS率70%.伴17p缺失5例患者中,VGPR 1例,PR2例,SD 1例。常见治疗不良反应包括乏力(42%)、贫血(33%)、肺炎(33%)、呼吸困难(25%)、血小板减少(25%)。

    目前Ⅰ/Ⅱ期试验共人组32例,27例可评价疗效,VGPR 2例,PR 7例,MR 6例,56%的患者获得MR以上疗效。上述结果表明carfilzomib、pomalidomide和**联合方案对高度难治性多发性骨髓瘤有效率高并且治疗不良反应可耐受,特别是在伴17p缺失患者中也显示出疗效。

    1.3 MLN 9708


    MLN 9708是一种口服蛋白酶体抑制剂,一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究评估了MLN 9708联合来那度胺、**对新诊断多发性骨髓瘤的疗效。Ⅱ期试验MLN 9708推荐剂量为每次4mg固定剂量。

    共入组65例多发性骨髓瘤,其中50例接受4个周期以上治疗,ORR96%,VGPR以上者占44%,CR者占26%,与VRD方案(硼替佐米、来那度胺和**)疗效相当。并且MLN 9708可口服,不良反应能够耐受,显示了良好的应用前景。

    1.4 其他新药


    更多新药在RR多发性骨髓瘤临床试验中显示出抗肿瘤效应,包括daratumumab(人源化CD 单抗)、dinaciclib(周期素依赖激酶抑制剂)、CP-T**L (重组变构TNF相关凋亡诱导配体)、elotuzumab(人源化CS-1单抗)、panobinostat(去乙酰化酶抑制剂)等。尽管初步试验结果令人期待,但还需要更有说服力的临床试验证实疗效。

    2 一线治疗选择


    本届ASH年会关于多发性骨髓瘤一线治疗的进展主要包括两个方面,一方面是carfilzomib联合方案用于多发性骨髓瘤一线治疗,这在前述新药临床试验部分已做详细介绍。另一方面是硼替佐米在多发性骨髓瘤一线治疗的长期随访结果,特别是VMFF-VT方案的随访更新及硼替佐米在维持和序贯治疗中的价值。

    2.1 VMpT-VT方案的长期随访结果

    一项GIMEMA多中心、前瞻性、随机临床试验比较两组方案对65岁以上新诊断多发性骨髓瘤的疗效。一组为VMP(硼替佐米、美**、**)诱导,另一组为VMPT(硼替佐米、美**、**、沙力度胺)诱导+VT维持2年(硼替佐米1.3 mg/m ,每2周一次和沙力度胺50mg/d)。

    入组139例患者后,原诱导方案第1个至第4个疗程由硼替佐米1.3mg/m ,每周2次,每疗程6周,更改为硼替佐米1.3 mg/m2,每周1次,每疗程5周。前期结果显示VMPT.VT组ORR、PFS和至下次治疗时间均优于VMP组。

    本届年会该研究更新了随访结果,中位随访47.2个月,VMPT-VT组和VMP组5年OS率分别为59.3%和45.9%(HR 0.74,P=0.04)。其中OS获益在75岁以下患者(5年OS率67.8%比49.9%,HR 0.63,P=0.01)和诱导治疗达到CR者(5年OS率81.4%比48.2%,FIR 0.38,P:0.006)中更明显。

    两组患者复发并接受挽救治疗后的生存时间无明显差异(2年0S率40.7%比50.2%,P=0.54)。这一长期随访结果提示对于65-75岁多发性骨髓瘤患者,VMPT-VT方案使死亡风险降低37%,应考虑作为新的标准治疗。

    2.2 自体造血干细胞移植(ASCT)后硼替佐米的维持治疗作用


    一项PETHEMA/GEM随机临床试验对266例多发性骨髓瘤患者ASCT后随机给予3种维持治疗方案,包括TV组(沙力度胺100mg/d,硼替佐米1-3 mg/m.第1、4、8、11天,每3个月一次)、T组(沙力度胺100mg/d)和干扰素α2组(3MU,每周3次)。

    维持治疗后3组CR率提高15% -19%,但各组间差异无统计学意义。中位随访34.9个月,TV组PFS较其他2组明显延长(P=0.0009),但3组0s差异无统计学意义。

    TV组和T组周围神经病(PN)发生率分别为12.2%和10.1%,无4级PN出现。硼替佐米加入沙力度胺维持治疗虽然能够延长PFS,但对伴高危细胞遗传学异常的多发性骨髓瘤患者不能克服预后不良影响。

    2.3 序贯治疗策略

    为提高多发性骨髓瘤诱导缓解质量,通常采用含免疫调节剂或蛋白酶体抑制剂的三药诱导方案,或者联合两类新药诱导治疗。

    替代策略是根据初始诱导方案的疗效,序贯采用两类不同新药,以获得最佳疗效。英国研究者在Myeloma XI临床试验中对新诊断多发性骨髓瘤患者随机给予CTD(环磷酰胺、沙力度胺、**)或者CRD(环磷酰胺、来那度胺、**)诱导治疗。

    然后依据充分治疗后获得的疗效选择后续治疗,疾病无变化(NC)或疾病进展(PD)患者给予CVD方案(环磷酰胺、硼替佐米、**)再诱导,MR或PR患者随机接受CVD方案或者不继续治疗,VGPR以上患者则不再接受新的诱导治疗。

    所有年轻患者均给予大剂量美**及ASCT.然后所有患者均进入维持治疗的随机分组,选择不维持治疗或来那度胺维持或者来那度胺联合vorinostat维持。

    对接受CVD方案的患者可治疗最多8个疗程,以获得最大疗效或者治疗至不能耐受方案。初步分析结果显示目前共入组1424例,初始诱导治疗NC/PD患者接受CVD方案再诱导,58%获得MR以上疗效,31%获得VGPR或CR.

    初始诱导治疗获得MR或PR患者随机接受CVD方案者,45%获得VGPR或CR.上述结果提示采用序贯治疗策略,以免疫调节剂为基础的诱导治疗获得MR或PR者通过硼替佐米为基础的方案再诱导,缓解质量可进一步提高。

    令人鼓舞的是初始诱导治疗无效者改用硼替佐米治疗后VGPR或CR率也得到明显提高。根据Myeloma IX试验中以沙力度胺为基础的诱导治疗获得的疗效(PD/NC率7.1%,MR/PR率41.8%,VGPR/CR率37.5%),推测Myeloma XI试验VGPR以上疗效获得率约提高21%,达到59%.表明序贯治疗策略同样可以获得高质量缓解,这为个体化治疗进行了有益的探索。

    3 多发性骨髓瘤生物学特征及分子遗传学研究

    3.1 cereblon(CRBN)


    CRBN是E3泛素连接酶的组成分子,由染色体3p26.3编码,是免疫调节剂的直接作用靶点,沙力度胺、来那度胺及pomalidomide均可通过结合CRBN发挥抗多发性骨髓瘤效应。

    CRBN作为上届ASH年会的亮点,在本届年会上再次成为多发性骨髓瘤研究热点。来自加拿大的一项研究显示在来那度胺治疗前,利用骨髓活检标本通过组织芯片法测定CRBN蛋白表达水平,CRBN高表达组多发性骨髓瘤患者来那度胺治疗失败率为16.1%,而CRBN低表达组为54.5%.CRBN高表达组PFS明显延长。

    另一项对HOVON-65/G多发性骨髓瘤G-HD4临床研究的回顾分析显示,沙力度胺维持治疗开始时96例多发性骨髓瘤患者进行过基因表达谱(GEP)检测,据此可测定CRBN表达水平,并用实时定量PCR验证,结果表明在沙力度胺维持治疗患者中CRBN高表达组PFS显著延长,而在对照的硼替佐米维持治疗组中未观察到PFS的差异。

    上述研究表明治疗前CRBN表达定量检测有望作为免疫调节剂疗效的生物预测标志。有研究显示,免疫调节剂抗多发性骨髓瘤效应的机制可能是通过与CRBN结合,调节E3泛素连接酶活性,进而下调IRF4水平来实现。

    3.2 基于miRNA的预后风险评估


    miRNA在基因表达调控中发挥着重要作用。本届年会英国研究者对163例来自Myeloma IX试验的多发性骨髓瘤样本进行全面miRNA表达谱分析,首次报道了基于miRNA的预后风险评估系统。

    该研究发现3个miRNA分子(miR-17、miR-18和miR-866-5p)与多发性骨髓瘤患者0s密切相关。根据miR-17和miR-866-5p表达水平,可将多发性骨髓瘤患者分为3个不同预后风险组,中位0S分别为19.4个月(22例)、40.6个月(88例)和65-3个月(53例)

    .并且这种预后分层***于现有的ISS分期、FISH检测及基因表达谱预后评估系统,提出了新的预后风险评估策略。

    3.3 1p22和1p32缺失是多发性骨髓瘤 ***不良预后因素


    研究表明除了t(4;14)、t(14;16)和17p缺失等细胞遗传学异常外,1号染色体异常与多发性骨髓瘤不良预后密切相关。已证实1q扩增与多发性骨髓瘤预后不良相关,少数研究认为1p缺失(特别是lp22和lp32缺失)也提示预后不良。

    一项IFM研究纳入1195例多发性骨髓瘤样本,患者均采用VAD或VD方案诱导治疗,并接受ASCT.FISH检测结果显示1p缺失总发生率为23.3%,其中lp22缺失占15.1%,1p32缺失占7.3%,仅1例患者同时发生两个片段缺失。

    单因素分析显示lp22或lp32缺失、17p缺失、t(4;14)或ISS 3期多发性骨髓瘤患者的PFS和OS均明显缩短。多因素分析表明lp22或lp32缺失是***于其他预后因素的多发性骨髓瘤不良预后因子。因此建议lp22和lp32缺失应被纳入新诊断多发性骨髓瘤的筛查,以帮助更准确评估预后。

    3.4 Hevylite(HLC)检测对多发性骨髓瘤 预后判断的价值


    临床上如何确定获得最佳疗效并能够长期生存的多发性骨髓瘤患者至关重要,因为这些患者可能不需要继续治疗。65例至少获得VGPR的多发性骨髓瘤患者被纳入这一研究,包括IgG 42例,IgA23例。

    采用HLC测定、血清游离轻链(FLC)测定、免疫固定电泳(IF)及骨髓浆细胞浸润作为预测指标。中位随访4.5年,结果显示对于获得最佳疗效的多发性骨髓瘤患者,无论IF是否阳性、HLC比率异常、FLC比率异常或者骨髓浆细胞浸润大于5%,0S均差异无统计学意义。

    而HLC检测出同种型配对抑制(isotypematched pair suppression,如IgG K/IgG )患者0S明显缩短(4.8年比8.5年,P<0.02),但未受累同种型免疫球蛋白(non-involved isotype immunoglobulin,如IgA 多发性骨髓瘤患者IgG浓度)是否受抑制与OS无关。

    既往的研究显示“同种型配对抑制”对意义未明的单克隆免疫球蛋白血症(MGUS)演变为多发性骨髓瘤和多发性骨髓瘤患者的PFS具有预测意义,令人关注的是这一指标对获得最佳疗效的多发性骨髓瘤患者是否能够长期生存同样显示出重要的预后判断价值。

    4 多发性骨髓瘤发病和治疗前的MDS

    3个大样本随机临床试验结果显示尽管来那度胺维持治疗可明显延长多发性骨髓瘤患者的PFS,但第二原发肿瘤(second primary malignancies,SPM)发生率明显提高。

    SPM发生是否与来那度胺维持治疗相关成为争论的热点。一项基于瑞典人群的5652例MGUS患者流行病学研究结果显示,MGUS患者长期随访MDS或者急性髓系白血病(AML)发生风险比健康人群增加8倍,提示排除治疗因素,浆细胞病与MDS或AML可能存在关联。

    本届年会两项研究结果进一步支持了上述推断。Mayo中心对美国某镇50岁以上居民的血清筛查结果显示,17 315名居民中605例诊断MGUS.

    平均随访约25年,与其他健康人群对照,MGUS患者发生MDS或AML的风险增加1.8倍(P=0.09),发生急性淋巴细胞白血病(ALL)的风险增加4.18倍(P=0.01),发生MDS或AML/ALL的风险增加2.2倍(P=0.008)。

    美国**癌症研究所对人组前瞻性自然病程研究的80例MGUS和无症状性多发性骨髓瘤(S多发性骨髓瘤)患者骨髓样本检测结果表明,20%(16例)的患者存在MDS常见的早期病态造血特征。上述结果均提示浆细胞病在进展为症状性多发性骨髓瘤接受治疗前与MDS或AML可能具有内在联系。

    5 结语

    本届ASH年会向我们展示了多发性骨髓瘤研究领域的最新进展,以carfilzomib和pomalidomide为代表的新药临床试验和多发性骨髓瘤生物学及分子遗传学的深入研究,不断改善着多发性骨髓瘤患者的缓解质量和预后评估,为个体化治疗和预后风险分层治疗展现了美好前景。

    更可喜的是中国的多发性骨髓瘤临床和基础研究也迈向国际水平,以多发性骨髓瘤-021试验为代表的多中心临床研究提供了来那度胺治疗中国人群RR多发性骨髓瘤的有力数据,以CP-T**L试验为代表的新药研究在世界舞台上占据了一席之地,以多发性骨髓瘤侧群细胞研究为代表的基础研究获得了国外同行的广泛认可。规范的临床试验和创新的基础研究是未来中国多发性骨髓瘤研究的发展方向。

 

     相关阅读:

      复发、治疗策略多发性骨髓瘤的治疗策略

 

 


分享到:
  版权声明:

  本站所注明来源为"爱爱医"的文章,版权归作者与本站共同所有,非经授权不得转载。

  本站所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们

  联系zlzs@120.net,我们将立即进行删除处理

意见反馈 关于我们 隐私保护 版权声明 友情链接 联系我们

Copyright 2002-2024 Iiyi.Com All Rights Reserved