HGF/c-MET通路简介及其异常与胃癌发生发展的关系

    HGF/c-MET基因  MET受体编码基因克隆于1984年，是一个新型的酪氨酸激酶受体。1991年，研究证实肝细胞生长因子（HGF），也称为散射因子（SF）为MET配体。MET是目前唯一已知的HGF受体。

    HGF/c-MET通路信号传导  HGF/SF与MET在浆膜上结合可激活下游信号级联反应。首先使胞质酪氨酸激酶磷酸化，继而导致MET自身磷酸化。招募并磷酸化各种胞质效应蛋白，并进一步通过RAF-MAPK及PI3K-AKT信号通路进入细胞核影响基因表达和细胞周期进程，从而影响细胞的生长、迁移和存活。MET的正常功能包括：肌肉、肝脏和胎盘的生长以及组织的修复和再生。

    肿瘤中MET基因异常激活的原因有基因扩增，基因突变，其他酪氨酸激酶旁活激活（例如EGFR，HER2），或者其配体的异常增多。胃癌中MET基因扩增是最常出现的异常方式，有Meta分析显示MET基因扩增及过表达预示胃癌预后差。中山大学肿瘤医院有一项纳入233例转移复发性胃癌cMET扩增及其预后关系的研究，研究结果显示MET FISH阳性与患者较差体力PS状态（≥2分）以及肿瘤分化程度差（低分化）相关，cMET FISH扩增或IHC3+是转移复发性胃癌预后差的指标。通过这项试验，李教授所在的团队认为MET是胃癌的重要driver基因，是根治性术后胃癌和转移复发性胃癌重要的预后因素，针对MET治疗胃癌也有望获得成功。

    MET抑制剂在胃癌中的临床研究现状

    针对HGF/c-MET通路的靶向药物有靶向HGF的治疗（单抗）、抗Met的单抗、以及Met小分子TKI（SMIs）。Met基因抑制剂在各国药物研究开发中比较热门，大部分都是在肿瘤I期及II期，尤其且在肺癌治疗中研究较多。药物大部分为单药，部分需要联合用药。下面会介绍三种重要的单抗药物Onartuzumab，Rilotumumab，以及AMG337。

    Onartuzumab  由罗氏公司开发的全人源化、单价抗MET抗体，可拮抗HGF的结合及受体的激活。在之前的研究中onartuzumab显示对GEC患者抗MET治疗有效。在近期Ⅱ期研究中（2015 ASCO-GI Abstract 2），Manish A.Shah等人探讨了mFOL**6联合onartuzumab一线治疗转移性、HER2阴性GEC的有效性及安全性。研究设计如下图所示：

    这项研究是一项阴性结果，ITT人群（P=0.7149）和MET-阳性人群（P=0.4514）没有显著差异。同时，人群中IHC分别以50%、90%为截点及终点均显示阴性。Onartuzumab特异性不良反应事件主要是水肿、静脉血栓栓塞。

    总之，在非选择人群及MET阳性人群中，Onartuzumab联合mFOL**6并未提高转移性GEC患者的PFS，Onartuzumab的安全性与以往的研究类似，AE包括水肿，静脉血栓栓塞等。Onartuzumab组因AE导致治疗中止相比安慰剂组更常见。

    另一项关于Onartuzumab研究是发表于今年ASCO上，在转移性HER2-阴性（HER2-）和MET-阳性（MET+）胃或食管结合（GEC）腺癌患者中Onartuzumab联合mFOL**6的III期研究（Abstract4012），研究方法如下图所示

    这项研究也是一项阴性结果，资料截止到2014年4月25日， 每组各有26% 的 ITT 人群发生OS事件。

    Rilotumumab  全人源的抗HGF/SF的单克隆抗体。在2012年ASCO大会上发表了Rilotumumab联合EXC治疗G/E**随机双盲II期研究，研究中Rilotumumab作为一线治疗，IHC c-MET＞50%肿瘤细胞患者亚组应用Rilotumumab后疗效有明显增加。今年ASCO上发表了上述研究的III期研究（RILOMET-1研究），入组患者主要在欧洲，该项结果也是阴性的，应用Rilotumumab后OS，PFS，RR，和DCR更短。而且，MET蛋白表达既不能预测化疗预后，也不是Rilotumumab单抗的疗效预测指标。从MET FISH分析中未观察到MET FISH阳性患者可以从Rilotumumab单抗获益。而且Rilotumumab联合组的外周水肿、深静脉血栓、低血钙和低蛋白发生率增加。由于不良反应和肿瘤进展，Rilotumumab联合组有更多的化疗停止。

    为什么Rilotumumab II期和III期研究会有那么大的差异？从患者基线特征来看，两期研究入组患者基线特征基本相当。但是，在II期研究中，MET+IHC比例数少，是否会造成结果容易偏移？其次，III期研究中MET+IHC的比例比II期高出30%，这样用于III期临床研究的抗体是否太敏感？判读标准是否太宽泛？总体来说，Onartuzumab和Rilotumumab试验均以阴性结果告终，相关药物也已停止研发。

    AMG337  高特异性MET小分子TKI，对扩增的胃癌细胞株有较好疗效。今年ASCO GI会议上，对口服高选择性MET抑制剂AMG337在MET扩增的胃食管交界，胃和食管癌人群中的临床活性进行评估（Abstract 1）。该项临床研究主要是评价AMG337的安全性和耐受性，探寻口服每日一次或两次AMG337的药物代谢动力学，确定口服每日一次或两次AMG337的最大耐受剂量。次要目的是根据RECIST 1.1标准评价AMG337的临床反应。

    研究中患者的主要入选标准是18岁以上，进展期实体瘤，ECOG评分≤2；器官功能良好；取得知情同意。这项研究是I期，开放标签，多中心，AMG337单药口服，每日一次或两次，包括剂量爬坡阶段和扩大阶段；在确保安全的前提下，MET过表达/扩增/突变者可进入最高剂量组。

    该项研究一共入组90例患者，MET扩增病人占了21.1%，GEJ/胃/食管肿瘤占23.3%。出现＞5%的治疗相关不良事件是头痛，恶心，呕吐，疲乏，低蛋白血症和外周水肿等。在这些患者中，有13例MET扩增的GEJ/胃/食管癌患者按计划治疗，ORR＝8/13（62%）。据李教授介绍，国外的公司已经停止AMG337药物的研发，国内有些公司可能还在进行。

    在MET扩增的GEJ/胃/食管癌患者中，AMG337单药治疗的临床反应鼓舞人心；最常见的治疗相关不良事件依次为头痛、恶心、呕吐、疲乏；推荐的II期临床试验的剂量和最大耐受剂量均为300mg/d口服，每天两次给药的剂量爬坡试验仍在进行当中；剂量扩大阶段会采用最大耐受剂量入组到50例MET扩增的患者AMG337在MET扩增的GEJ/胃/食管癌患者，或其他MET扩增的实体瘤患者的II期临床研究正在招募受试者中。

    MET抑制剂在胃癌中的研究展望

    李教授分析未来胃癌治疗研究方向一方面是寻找MET抑制剂的靶向人群，另一方面进一步了解MET抑制剂耐药的机制。小分子MET-TKI分为Class I和Class II两类，ClassI小分子TKI对MET扩增的细胞株有效；对于MET扩增的细胞株，Class I和II小分子TKI抑制其MET及下游信号通路；对于非MET扩增的细胞株，Class I和II小分子TKI不能抑制其MET及下游信号；在HGF依赖的动物模型中，Class I和II小分子TKI可以抑制其肿瘤生长，在非MET扩增的动物模型中，Class I小分子TKI不能抑制其肿瘤生长。

    所以，MET扩增可能是MET抑制剂的靶向人群。Andrea Z.Lai等人发表在《Cancer》杂志上的一篇研究显示使用MET抑制剂后可能会激活下游的其他信号因子，联合抑制可能效果更佳。Ho-June Lee等发表在《Cancer Cell》杂志上的文章指出抑制MEK后，通过JAK1和FGFR激活Stat3，联合抑制可能效果更佳。

    综上所述，李教授最后总结道，MET是GEC重要的driver基因；HGF/c-MET单抗联合化疗治疗GEC的临床研究全面失败；在MET扩增的GEC中，小分子TKI显示出一定疗效，但需要更多的例数证实；未来需要进一步寻找MET抑制剂的靶向人群，以及了解MET抑制剂的耐药机制，以便更好地指导临床。