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2012年8月3-4日，亚太地区肝炎峰会（APHS）在印度果阿隆重召开，该次盛会的主要议题为病毒性肝炎研究领域的新进展及临床实践经验，30多位讲者分别来自亚太和欧美地区，300多名与会专家进行了热烈交流和讨论。
新加坡**大学的林成义（Lim Seng Gee）教授、中国医科大学附属盛京医院窦晓光教授和荷兰鹿特丹伊拉兹马斯大学的哈利·詹森（Harry L.A. Janssen）教授以病例讨论的形式，分享了他们治疗慢性乙肝用药选择的经验和体会。
慢性乙肝治疗病例分析
病例一
33岁女性，已婚未育，自20多岁时发现HBsAg、HBeAg阳性，母亲和哥哥也患有慢性乙肝。近10个月来，丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续波动于正常上限值（ULN）1.5～2.5倍。
实验室检查提示：ALT 79 IU/L，血常规正常，HBsAg、HBeAg阳性，HBV DNA 8.0 log10 IU/ml，B基因型。超声检查示肝、脾正常，肝脏弹性值：7.5 KPa。
患者接受治疗的愿望非常迫切，有生育需求，不想长期治疗，选择有限疗程的聚乙二醇化干扰素（Peg IFN）作为一线治疗。
各大指南均推荐根据HBV DNA和ALT水平判断慢性乙肝的治疗指征。研究表明，ALT持续升高与肝硬化及肝细胞癌（HCC）风险相关，且HBeAg状态也与HCC或肝硬化累计风险相关。如果实现持续应答，患者发生肝硬化或HCC的风险显著降低。
HBeAg阳性慢性乙肝患者应用各种核苷（酸）类似物（NA）治疗1年， HBeAg血清学转换率最高仅为20%左右，而Peg IFN治疗1年HBeAg血清学转换率高达30%左右，且治疗结束后疗效持久，HBsAg清除和血清学转换率也不断增加，长期预后改善。
该患者选择Peg IFN作为一线治疗的有利因素包括：HBeAg阳性、HBV DNA<109 IU/ml、B基因型、ALT 大约2×ULN、代偿期肝病、年轻。此外，有限疗程的Peg IFN治疗对患者的生育需求影响较小，治疗结束后应答持久，有望长期获益。
病例二
51岁男性，10年前诊断慢性乙肝，未行抗病毒治疗。近3个月，ALT波动于70～80 IU/L。
检查提示：ALT 67 IU/L，HBsAg 3110 IU/ml，HBeAg 310 S/C，抗-HBe 14.3 S/C，HBV DNA 3.5×106 IU/ml，C基因型。肝脏弹性值10.4 KPa。
遂给予该患者应用Peg IFN α-2b（佩乐能）1.5 μg/（kg·w）治疗48周，HBsAg、HBeAg和HBV DNA水平持续下降，抗-HBe 0.7 S/C；延长治疗至60周和72周时，HBsAg分别为22和2.5 IU/ml，HBeAg分别为0.42和0.8 S/C，抗-HBe分别为0.8和0.6 S/C，HBV DNA<20 IU/ml，停药观察。随访12周时，出现抗-HBs（43 IU/ml），HBeAg和抗-HBe分别为0.3和0.6 S/C。
该患者HBV DNA>20000 IU/ml，年龄>40岁，纤维化分期：F2～F3，符合抗病毒治疗的指征。与NA相比，Peg IFN α-2b的优势包括：疗程确定，不引起耐药，治疗1年具有相对较高的HBeAg血清学转换率。
该患者基线时预测IFN疗效的有利因素包括：病毒载量较低，依从性好，无脂肪肝；而不利因素则包括：年龄> 40岁，肝纤维化F2~F3期，C基因型和ALT<3×ULN。研究表明，IFN治疗过程中HBV DNA 和HBeAg水平持续下降有利于预测HBeAg血清学转换。Peg IFN延长治疗可进一步提***BsAg清除或血清学转换率。应用Peg IFN治疗慢性乙肝有望实现满意或理想的治疗终点。
病例三
51岁男性，1993年诊断慢性乙肝，未行抗病毒治疗。无症状，体检无异常发现，无合并疾病。ALT 70 IU/L，胆红素和凝血酶原时间（PT）正常，HBsAg阳性，HBeAg阳性，HBV DNA 5.5 log10 IU/ml，A基因型。
应用拉米夫定治疗50周，ALT 135 IU/L，HBV DNA 6.4 log10 IU/ml，检测到YMDD变异，无肝病失代偿迹象，自行停药，期间ALT反复波动，曾升至>1200 IU/L，未予特殊治疗。1年后复查，ALT 170 IU/L，HBsAg和HBeAg阳性，HBV DNA 7.1 log10 IU/ml，应用替诺福韦治疗，96周时，ALT 20 IU/L，HBV DNA检测不出，HBsAg阳性，HBeAg阴性，抗-HBe阳性（达到HBeAg血清学转换），继续巩固治疗12个月停药。
停药后36周时复查，ALT 144 IU/L，HBsAg阳性，HBeAg阳性，抗-HBe阴性，HBV DNA 5.1 log10 IU/ml（发生HBeAg血清学逆转和HBV DNA复发），应用Peg IFN α-2b 1.5 μg/（kg·w）治疗，期间曾有ALT一过性升高至12×ULN左右，48周时，ALT 29 IU/L，HBV DNA检测不出，HBsAg和HBeAg阴性，抗-HBe阳性。
应用NA长期治疗过程中有发生耐药风险，且不能实现免疫控制，常见停药后复发。研究表明，应用NA巩固治疗至少8个月停药后，仅有22%的患者可维持HBeAg血清学转换。故对于NA治疗，HBeAg血清学转换可能并非好的治疗终点，无论是否发生HBeAg血清学转换，可能均需长期治疗；而Peg IFN α-2b治疗可通过免疫控制实现持久应答，除取得HBeAg血清学转换外，还有望实现HBsAg清除。
对于ALT>2×ULN或HBV DNA<109 copies/ml的A基因型患者，以及ALT>2×ULN且HBV DNA<109 copies/ml的B或C基因型患者，可首选Peg IFN治疗。有限疗程的Peg IFN α-2b治疗有望取得较高的HBeAg和HBsAg血清学转换率。
慢性丙肝治疗新进展
新加坡**大学林成义教授报告了基因3型HCV感染的研究进展，美国宾夕法尼亚大学雷迪（K Rajender Reddy）教授报告了直接抗病毒药物（DAA）治疗基因1型HCV初治患者的研究现状，并结合具体病例，讨论了DAA的临床应用。
对基因3型HCV认识仍然不足
DAA治疗基因1型HCV初治患者的现状
基因3型是南亚和东南亚地区常见的HCV感染基因型之一，虽然目前国际指南对基因3型HCV的治疗推荐建议和基因2型者一致，但有研究表明，基因3型HCV进展至重度肝纤维化或肝硬化的速度显著快于基因2型者，是引起肝硬化或HCC等重症肝病的***危险因素。
另外，基因3型比2型的疗效差，未获得快速病毒学应答的基因3型和2型患者的持续病毒学应答（SVR）率分别为46%和62%，基线时存在肝硬化的基因3型患者更容易发生治疗失败。因此，对于存在重度肝纤维化或肝硬化的基因3型患者，需要进一步研究标准治疗的最佳疗程和最佳治疗以提高疗效。
目前，正在进行一些新药临床试验，尤其是无IFN方案值得期待，其中，基因2型或3型HCV患者应用核苷酸类似物PSI-7977和利巴韦林治疗12周的SVR率高达100%，单用波赛泼维（Boceprevir，BOC）（400 mg，tid）2周治疗期间，也显示出降低HCV RNA的良好疗效。
在应用Peg IFN和利巴韦林基础上，加用BOC或特拉泼维（telaprevir，TVR）等DAA的三联疗法可显著提高基因1型HCV初治患者的SVR率，按照应答指导治疗（RGT）策略，将疗程缩短至28或24周，仍可获得满意的SVR率。
研究表明，在Peg IFN α-2b和利巴韦林的前4周导入期，患者的HCV RNA降低程度与BOC三联疗法的SVR率显著相关，如HCV RNA降低≥3 log10 IU/ml，SVR率可高达89%~90%。肝纤维化程度显著影响患者的SVR率，F3~F4期患者SVR率降低，尤其是治疗8周时HCV RNA仍为阳性的迟应答者。
对于CT或TT等不利于获得SVR的IL 28基因型患者，应用三联疗法的SVR率也有显著提高。需要关注BOC或TVR的不良反应：贫血、中性粒细胞和血小板减少等对血液系统的影响、味觉障碍及皮疹，一般不要和他汀类药物同时应用，以免增加肌病的风险。
停药原则：应用BOC三联治疗时，如果12周时HCV RNA≥100 IU/ml或24周时仍可检测出HCV RNA，则停止三联治疗；应用TVR三联治疗时，如果4周或12周时HCV RNA>1000 IU/ml，停止三联治疗，如果24周时仍可检测出HCV RNA，则停止Peg IFN和利巴韦林治疗。
第一代DAA有望于2012~2016年期间在亚太地区上市，面临的挑战包括：治疗的复杂性、于导入期后还是同时开始应用DAA、是否采用RGT策略、对不同患者群的治疗是否应有区别等。此外，对药物的不良反应、更频繁的随访需求、遵循停药原则（耐药风险）、药物相互作用、患者依从性以及费用等问题都需要加以关注。
最后，雷迪教授与大家分享了DAA用于治疗基因1型HCV的几个具体病例，包括无肝硬化初治和存在肝硬化既往无应答等类型的患者，并对DAA临床应用中发生不良反应，以及同时应用他汀类等药物的处理进行了探讨。 |
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发表于 2012-9-28 11:23
jiangmu115
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