作者：上海交通大学附属胸科医院  韩宝惠   储天晴

    2014年晚期肺癌治疗领域是让人值得兴奋与激动的一年，新的临床研究结果目不暇接，  对于晚期非小细胞肺癌的患者而言无疑是一大利好信息，而其突出的仍然是围绕靶向治疗及肺癌免疫治疗的进展，其中EGFR和ALK突变的靶向及耐药后治疗方面取得了值得关注的进展。肺癌免疫治疗呈现新药不断涌现、疗效进一步提高的态势，本文将对年度内肺癌治疗领域所取得的进展作出综述。

    靶向治疗领域

    针对EGFR基因突变的相关研究

    LUX-Lung3和LUX-Lung6  2014年ASCO大会对此两项研究进行了汇总分析。结果显示，一线阿法替尼可以显著提高有常见EGFR突变（Del19/L858R）晚期NSCLC患者的OS.这是首次分析显示对EGFR突变病人进行基因型导向治疗可以改善生存。亚组分析进一步发现19外显子缺失患者阿法替尼治疗的OS明显优于化疗，从而19突变患者一线优先EGFR-TKI治疗确立地位。而21外显子L858R突变患者的OS有相反的趋势，因此，Del19和L858R突变可能是两种生物学特点不同的肺癌。

    LUX-Lung 8  此Ⅲ期临床试验研究数据发现，阿法替尼相较于厄洛替尼应用于晚期肺鳞癌患者在无进展生存方面具有明显优势。LUX-Lung 8是目前最大的对比不同的EGFR-TKI在复治肺鳞癌患者头对头研究。因为这是一项大型的研究，存在一些边界的统计学差异，但仅仅比对照组多0.5个月（2周）确实是微不足道。如果不知道突变的状态，以及假设不知道这项研究的两组患者之间没有显著差异，就很难说这个微小的差异是否是EGFR突变状态所带来的，而不是两种治疗所带来的差异。因此，这项研究并不一定会改变医生在临床中对于鳞状细胞癌患者的治疗方式。

    针对EGFR-TKI耐药后治疗策略

    IMPRESS研究  第一项且唯一一项在一线吉非替尼耐药的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者中评估持续吉非替尼联合化疗与单纯化疗的随机Ⅲ期研究。结果显示，对于EGFR突变阳性NSCLC患者，一线EGFR-TKI治疗RECIST进展后持续吉非替尼联合顺铂/力比泰较单纯顺铂/力比泰未能统计学显著性改善PFS.这项研究证实，双药化疗应继续作为一线吉非替尼耐药后疾病进展患者的标准治疗。

    **RATION研究  研究表明一线EGFR突变阳性NSCLC患者在RECIST评估进展后继续应用厄洛替尼可将PFS再延长3.1个月，从11.0——14.1月，而且未增加不良反应。

    从上述两个研究中得出观点：一线TKI耐药后采用EGFR-TKI联合化疗进行治疗并不是一件正确的事情。然而，尽可能长时间的TKI治疗，然后接受化疗才是最合理的方式。

    三代EGFR-TKI  AZD9291、CO-1686、HM61713均是针对EGFR-TKI耐药，尤其是T790M突变的不可逆三代新药，在Ⅰ——Ⅱ期临床研究中均表现出较高的ORR,但值得注意的是一代TKI耐药后马上换用三代TKI的患者，以及没有T790M突变的患者ORR相对较低，其中HM61713的不良反应ILD需要关注。

    METLung研究 该研究比较了Onartuzumab（Met抑制剂）联合厄罗替尼与单药厄罗替尼在复治的Ⅲb或IV期NSCLC中的疗效。结果表明联合治疗与单药厄罗替尼相比，并不能改善PFS,OS似乎更差。

    针对TKI与抗血管生成药物联合治疗EGFR突变阳性患者带来更长PFSJO25567研究   该试验对比厄洛替尼+贝伐珠单抗（EB）与单独厄洛替尼（E）一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的疗效。结果显示，对于EGFR突变阳性的NSCLC患者，厄洛替尼+贝伐珠单抗明显比单独的厄洛替尼带来更长的PFS.JO25567研究是首个评估厄洛替尼联合贝伐单抗一线治疗EGFR突变NSCLC患者的前瞻性随机对照研究，给联合治疗提供了新的证据。

    LUME-Lung1 （BIBF 1120）研究  2014年1月Lancet Oncology发表了一项国际多中心的，双盲的名为LUME-Lung1的三期临床试验，该试验第一次证明与标准药物对照组相比，二线辅助治疗药可以带来生存获益。LUME-LUNG1临床试验中，不论晚期非小细胞肺癌肿瘤组织学如何，与安慰剂相比，Nintedanib与多西紫杉醇联合应用延长了PFS,并具有统计学差异，统计显示减少了21%的肿瘤复发风险。与安慰剂与多西紫杉醇联合用药相比，使用Nintedanib与多西紫杉醇联合治疗组明显的延长了腺癌患者的整体生存期OS. 提示在初次化疗治疗失败后，使用Nintedanib与多西紫杉醇联合应该可以提高20%的生存期。而且，数据证明腺癌一线治疗失败越早，使用Nintedanib带来的临床受益越大，在刚开始一线治疗的病人使用Nintedanib延长了9个月生存期，中位生存期提高了3个月。 试验结果显示，患者使用Nintedanib会带来临床受益，但同时也会对生活质量产生一定影响，最常出现的副作用为胃肠道副作用，可逆的肝酶水平升高。这些可以通过辅助治疗和降低剂量来控制。

    针对ALK阳肺癌患者的药物也取得了进步

    PROFILE 1014  这项Ⅲ期临床试验表明，克唑替尼一线治疗ALK阳性的非鳞NSCLC,相比于培美曲塞联合顺铂或卡铂，可以将PFS提高将近4个月，ORR分别为74%vs45%,而且安全性可接受。因此克唑替尼可能跻身为一线治疗药物。

    ASCEND-1  韩国的Kim教授报道的结果也表明Certinib无论在克唑替尼耐药还是初治的ALK阳性患者中均有效，ORR分别为55%和66%,克唑替尼耐药患者的PFS达到7.0个月，而初治患者的PFS尚未达到。但也正因为Certinib的高效而引发了ALK阳性患者应该先用哪种药物的治疗顺序问题。大多数专家认为，基于医疗费用和不良反应的考虑，在目前缺乏成熟数据之前，为了患者有更多治疗机会，ALK阳性患者应该一线用克唑替尼。

    许多针对ALK阳性肺癌的靶向治疗药物正在不断涌现。其他二代AKL抑制剂也在研发当中，包括alectinib等药物。2014年4月，FDA批准了第二代ALK靶向治疗药物——色瑞替尼（Zykadia?, Novartis），用于治疗ALK阳性、疾病进展的或对克唑替尼不耐受的转移性NSCLC患者。今后会对Alectinib和AP26113这两个二代ALK靶向药物进行3期临床研究。

    针对其他靶点新药研究进展

    达拉非尼或为BRAFV600E突变的NSCLC患者带来希望2014ESMO公布的达拉非尼治疗BRAF V600E突变的NSCLC一项多中心、开放标签的Ⅱ期临床研究显示：达拉非尼具有显著的抗肿瘤活性持续反应，且安全性可接受。达拉非尼是此类药物在治疗BRAF突变的NSCLC前瞻性研究中首个显示有活性的药物。

    Vintafolide与多西他赛对于FR阳性NSCLC疗效比较Vintafolide是一种叶酸-长春花生物碱药物结合物，为FR靶向药物。 2014年ESMO大会上，一项名为TARGET的研究评估了叶酸受体（FR）靶向二线治疗对于199位所有目标病灶表达FR[FR（100%）]的NSCLC患者的受益。结果显示，与单独使用多西他赛相比，Vintafolide加多西他赛在所有有效终点（ORR, PFS and OS）中均表现出对临床有意义的改善，且在腺癌亚组中观察到最大受益。

    化疗领域

    REVEL研究  FDA批准了扩大ramucirumab（靶向VEGFR-2胞外域的人源IgG1单克隆抗体）的应用范围，包括与多西他赛联用作为顺铂为基础的化疗后疾病进展的转移性非小细胞肺癌的二线治疗。FDA进行此次批准部分基于Ⅲ期研究REVEL试验的结果。在该研究中，研究人员将ramucirumab联合多西他赛与多西他赛单药进行对比，比较二者用于非鳞状及鳞状非小细胞肺癌的疗效。 结果显示，RAM+DOC中位PFS是4.5个月 vs DOC组3.0个月。中位OS分别为：RAM+DOC组10.5个月 vs DOC组9.1个月。这是抗血管药物与化疗联合在二线治疗的临床研究中第一次得到了OS延长的结果，而且是抗血管生成药物第一次在鳞癌亚组也表现出OS的获益，为鳞癌的治疗提供了机会。

    根据不同胸苷酸合成酶（TS）表达比较力比泰联合顺铂与健择联合顺铂治疗非鳞NSCLC :以生物标志物分层的随机Ⅱ期研究  2014年ESMO公布了一项根据不同胸苷酸合成酶（TS）表达比较力比泰联合顺铂与健择联合顺铂治疗非鳞NSCLC 的随机Ⅱ期研究，结果显示，缓解率和PFS在TS表达与治疗组之间的交互检验中显示了显著性差异：TS阴性人群中，力比泰/顺铂比健择/顺铂更有效；TS阳性人群中，力比泰/顺铂的疗效与健择/顺铂相似，提示TS是预测性生物标志物。而且，无论化疗方案如何，TS低表达与OS延长相关，提示TS的表达状态也可作为预后性生物标志物。然而，这个研究没有明确告诉我们TS到底是预后因素还是预测因素，加上TS表达的检测方式尚未标准化，因此，药物基因组学标志物仍仅限于临床研究阶段，目前无数据支持可用于临床实践进行患者的筛选。

    免疫治疗领域

    NSCLC中免疫治疗的应用正在大规模的回归，新的数据显示其在肺癌的治疗中有非常好的前景。尤其是PD-1和PD-L1抑制剂。这些药物单独应用或联合应用，都可能改变非小细胞肺癌的临床治疗现状。

    

    KEYNOTE-001Ib期研究  根据Naiyer A.Rizvi博士在2014ASCO年会上报告的KEYNOTE-001Ib期研究结果，抗PD-1人源化抗体pembrolizumab （MK-3475） 作为晚期PD-L1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗药物，有稳健的抗肿瘤作用。

    

    Nivolumab联合厄洛替尼治疗EGFR突变NSCLC  此项研究发现，EGFR突变晚期NSCLC,TKI继发性耐药后，nivolumab联合厄洛替尼可带来持续性的临床获益。 中期分析数据支持在EGFR突变NSCLC患者中进一步评估nivolumab联合厄洛替尼的治疗模式。

    由此看来，免疫治疗在初治和复治晚期NSCLC患者中都观察到很好的抗肿瘤活性，未来将前瞻性验证PD-L1的截点。

    2014年晚期肺癌治疗领域所取得的部分进展可以看出今后晚期肺癌治疗领域必定是以医精确诊断为基础的个体化治疗，规范治疗，多方法联合治疗，新的治疗模式将不断改变我们的临床实践并最终改善晚期肺癌患者的生存，造福于患者。