精神药效动力学

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第一部分 临床精神药理学的神经生物学基础

化学性神经传递不仅在维持神经元的功能及神经系统各神经元之间相互联系中起重要作用，而且是精神疾病作用的靶点。精神疾病常常有神经传递的异常改变。化学神经传递对于现代精神药理学具有重要意义。熟悉化学神经传递的基本原理和过程是深入理解精神药物对中枢神经系统的效应及探索精神疾病本质的基础。

一. 突触

神经元之间的连接主要发生在轴突与树突之间，这种结构称为突触。神经元间的信息传输主要是通过突触完成。突触结构包括突触前膜、突触后膜和突触间隙。突触前膜和突触后膜上分布着大量的离子通道和受体，这些离子通道的开闭受到膜电位和受体的调节。突触间隙内含有大量的神经递质和酶，调节着突触后膜离子通道的开闭。当突触前神经元传递信息（神经冲动）时，位于突触前膜内的神经递质囊泡与突触前膜结合，并将神经递质释放入突触间隙，进入突触间隙内的神经递质与位于突触后膜的受体结合，使位于突触后膜上的离子通道的通透性发生改变，钠、钾、钙等离子进入突触后膜，引起突触后膜去极化，使突触后神经元产生神经冲动，同时进入突触后膜内的钙离子激活一系列的化学反应，从而引起相应的生理功能。

二. 化学神经传递的“三维”特性

1. “空间”——化学神经传递在一定神经解剖基础上进行

神经传递具有一定的空间性。从解剖空间概念上理解，神经系统可被想象为一幅复杂的集成线路图，成千上万的神经元籍着像“金属丝”一样的神经轴突连接。神经电冲动可被输送到任何线路连接处。解剖学上神经元之间的连接是呈网络状而非线形的联系。这种连接的重要结构是突触。神经元发出的电冲动从沿着轴突从神经元一端传送到另一端，但电冲动不能直接跨越突触间隙在神经元间传递。神经元之间的传递是由一个神经元释放一种化学介质，即神经递质，作用于另一个神经元。这种传递只发生在突触，而且是单向传递，即由突触前膜的神经元向突触后膜的神经元传递，神经元间通过这种方式得以联系。因此，神经元间的联系是化学联系，而不是电联系。即由上一级神经元的电冲动在突触部位转变为化学信号，再作用于下一级神经元，从而完成神经冲动在突触间隙中的传递，初级神经元的电冲动转化为初级神经元与次级神经元突触间的化学信号，最终完成化学神经传递，该过程称之为化学性神经传递（chemical neurotransmission）。

突触前膜释放的化学递质经扩散通过突触间隙到达相应的突触后膜，在扩散的过程中化学递质作用于突触前、后膜上特定的受体。这对理解一些通过作用受体的药物作用很重要。此外，神经化学信号从一个神经元传递到另一个神经元时，可由于弥散作用而溢出到远离突触的部位。即神经传递能发生在递质弥散半径之内的任何存在的受体。就药物的作用而言，其不单可以影响解剖学上有联系的受体，还能影响弥散半径之内的同类或其他类型的受体，或者兴奋，或者阻断。这也是精神药物多重作用产生的最主要机理。

2. “时间”——快突触传递和慢突触传递

神经信号持续的时间有快慢之分。从时间角度，突触神经递质传递分为快突触传递和慢突触传递。

快速突触传递：突触前神经细胞释放神经递质（例如：谷氨酸，γ-氨基丁酸），突触后细胞膜上的受体结合，造成其离子通道打开，离子进出细胞，神经电信号从突触前传到突触后细胞了。该类递质信号仅持续数毫秒。

慢速突触传递：脑内神经递质（例如：去甲肾上腺素，5-羟色胺和各种神经肽），它与受体结合后，不是造成其离子通道打开，而是促使细胞产生第二信使来传递信息。这种突触传递效应较慢，但持续时间较长，这类递质信号可持续数十毫秒甚至数秒钟。慢速突触传递对维持脑的基本功能（如：清醒状态、情绪、意识等）都很重要。它还能调控快速突触传递，从而使得运动、知觉和语言成为可能。慢速突触传递是通过蛋白质的磷酸化和去磷酸化实现的。蛋白激酶能给许多不同的靶蛋白加上磷酸基团，这个过程称为磷酸化。它能使靶蛋白的结构和功能得到改变。有一类靶蛋白就是离子通道。磷酸化会调节离子通道开关的大小和快慢，以改变神经细胞的兴奋性。另一类靶蛋白是神经递质小泡上的调控蛋白，磷酸化能控制神经递质释放的快慢和多少。还有一类靶蛋白是细胞内的酶及其调控分子，磷酸化能改变它们的活性，从而影响细胞的各种功能。蛋白质磷酸化是脑内一种普遍的生化机制，而慢速突触传递也具有广泛的生理功能。目前多数精神药物，都是在研究慢速突触传递的基础上发展起来的。

3．“功能”——神经传递的功能意义

化学性神经传递的第三维特性是功能，即化学信号传递过程所引发的一系列细胞分子事件。化学性神经传递的功能就是在突触前膜将神经电冲动通过兴奋-分泌偶联机制转变为化学信号，即神经递质的释放，再在突触后膜通过递质与受体的特异性结合，将化学信号变回电冲动，或引起突触后膜神经元细胞内的生化改变，如突触后膜离子通道的开放与关闭、神经电冲动的传播与阻滞、第二信使的产生、细胞蛋白质的磷酸化与脱磷酸化等一系列事件。有关神经电-化学传递如何引发一系列细胞分子事件的详细机制仍不完全清楚，目前所知道的仅仅是该过程中递质的产生、贮存、释放以及递质与突触受体的相互作用，触发下一级神经元细胞内第二信使的产生等。

一些精神、神经疾病可能就是因为化学性神经传递的某些环节异常所致。（1）兴奋性毒素：兴奋性氨基酸如谷氨酸作用于NMDA受体引起Ca2+经钙通道大量内流过度兴奋谷氨酸能神经元，最终导致神经元中毒甚至死亡，这是某些神经退行性疾病发生的可能途径。（2）神经传递减少： 阿尔采默氏病、亨廷顿病可由于神经元的退行性变及死亡导致化学性神经传递减少甚至无神经信息传递。（4）神经元兴奋性异常增加：神经活动亢进可能与抑制性神经冲动发放不足或兴奋性神经冲动发放过多有关，这是癫痫、精神分裂症及惊恐障碍可能发生的机制。（5）神经传递不平衡：当调节锥体外系功能的黑质-纹状体通路的胆碱能神经递质ACh和DA能神经递质DA不协调时即导致Parkinson病，此外，神经传导比率改变可导致睡眠或生物节律紊乱，神经元突触连接异常与孤独症、精神发育迟滞甚至精神分裂症等疾病有关。

三. 神经递质的多样性

在神经元之间，神经信息的传递却主要通过突触释放神经递质（neuronal mediator），即化学传递方式进行。神经递质就是在神经元突触之间媒介化学信息传递的物质，包括狭义的神经递质（neurotransmitter）和神经调质（neuromodulator）。

1. 神经递质和神经调质的概念

神经递质是指这样一些物质，它由突触前神经末梢释放，经过突触间隙作用于突触后膜，导致离子通道开放。由于不同的离子通道被不同的递质打开，从而产生兴奋性突触后电位（EPSP）或抑制性突触后电位（IPSP）。神经递质的作用起始快，由于有高效的灭活机制，因此作用消失也快，而且作用范围比较局限，起点对点的传递作用。神经调质则可由神经元突触释放或由神经元胞体和胶质细胞分泌，它本身不能引起神经元的兴奋或抑制，但能调节神经递质在突触前神经末梢的释放或突触后效应细胞对神经递质的反应性，具有使神经递质的作用放大或衰减的功能。其主要特点是作用范围较广、作用起始较慢而且持久，对神经递质起调制作用。

2. 神经递质的确定标准

CNS神经递质的确定标准是：（1）神经元中具有合成神经递质的前体和酶系统（如胆碱乙酰化酶之于胆碱能神经元；酪氨酸羟化酶之于多巴胺能神经元），且神经递质存在于该神经元轴突末端的一定部位（通常贮存在囊泡中）；（2）当神经元发生兴奋并进行信息传递时，神经递质便从神经元轴突末端的囊泡内释放出来，而进入突触间隙；（3）神经递质作用于突触后膜的特殊受体，产生突触后电位而发挥其生理作用。神经递质有些属于兴奋性的，有些属于抑制性的，有些则兼有多方面的功能；（4）存在该递质的失活酶或其他失活方式（如重摄取），以实现突触传递的灵活性；（5）用适当方法使递质直接作用于突触后膜（如微电泳），能引起与**神经相同的效应；（6）有特异的受体激动剂或拮抗剂，能拟似或拮抗其生理效应。

3. 神经递质的分类

胆碱类（cholines）
乙酰胆碱（acetylcholine, ACh）

单胺类（monoamines）
儿茶酚胺（catecholamine, CA）：包括去甲肾上腺素（norepinephrine, NE）、多巴胺（dopamine, DA）和肾上腺素（epinephrine, E）。

吲哚胺（indole amine, IA）：包括5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）

氨 基 酸 类

（amino acids）
γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric，GABA）、谷氨酸(glutamate,Glu) 、甘氨酸、天冬氨酸

多肽类
内源性**肽、P物质、脑利钠多肽、胆囊收缩素等

其他类
NO、前列腺素、组胺、嘌呤核甘酸等


其中，ACh、NE、DA、5-HT、E、GABA、Glu可认为是经典神经递质；前列腺素可被认为是典型的神经调质，而神经系统中的多肽类物质则功能复杂，通常称之为神经肽（neuropeptides）。神经肽兼有神经递质、神经调质和神经激素的作用，其种类也最多，目前已知有近100种。

4. 神经递质释放的机制

在通常情况下，当神经冲动传递到轴突终末时，突触前膜的膜电位即发生除极化，并开放电压门控Ca2+通道，于是，Ca2+即流入突触前膜内。Ca2+是二价阳离子，它一方面能中和突触囊泡膜和突触前膜内侧的负电荷，取消它们两者原有的静电排斥力。这样有利于二者的双层类脂膜融合。另一方面，它能与钙调蛋白（CaM）结合，形成Ca2+-CaM复合物，后者可使参与递质释放的一系列蛋白质发生磷酸化，例如突触膜蛋白D和突触素Ⅰ、Ⅱ等的磷酸化。其中对突触素Ⅰ了解得较多，已知它既能被依赖Ca2+-CaM复合物的蛋白激酶Ⅰ磷酸化激活，也能被依赖cAMP的蛋白激酶A磷酸化激活。未被磷酸化的突触素Ⅰ一端与突触囊泡表面相结合，另一端与微管或微丝相结合，从而阻止突触囊泡移动；当磷酸化后，突触素Ⅰ即从囊泡膜上解下来，使囊泡能沿微管或微丝移动。此时，恰好Ca2+已促使轴浆中的肌球蛋白（myosin）与微丝中的β或（肌动蛋白（actin））相结合形成了肌动球蛋白，后者具有收缩功能，通过消耗ATP而发生收缩，故可使突触囊泡靠近突触前膜或沿囊泡栏栅进入突触穴。由于CA2+还具有促使突触囊泡膜上的突触泡融蛋白与突触前膜的磷脂相结合，从而促使膜融合，并最终导致递质释放。

神经递质释放过程可受神经调质及其他神经递质的调节，神经调质和其他神经递质或直接作用于膜通道，或间接地通过第二信使而发挥调节作用。另外，神经递质的作用也可被自己释放的递质作用于自身受体所调制。

5.具有药理效应的脑内天然神经递质

一些药物模拟脑内的天然神经递质而发挥效应。许多药物的出现还先于神经递质，苯二氮卓类药**（安定）先于体内苯二氮卓受体的发现，三环类抗抑郁药阿米替林早于5-HT转运体的发现。这同时也提示，大多数作用于中枢神经系统的药物是按照神经传递过程而发挥作用的。对精神药物的研究促进了对中枢神经递质或受体生理过程的了解，也进一步揭示了精神疾病病理生理和发病机制的神秘面纱。

6. 递质共存（Co- transmitters）

长期以来认为一种神经元内只存在一种神经递质，一种神经元的全部神经末梢均释放这一种递质,即所谓的Dale原则。中枢神经系统中，大部分的神经元遵循Dale原则，即仅释放一种神经递质，而且释放同一种神经递质的神经元在中枢神经系统中具有特定的分布规律，其神经纤维也相对集中成束，形成一定的走向和投射，这就构成了中枢神经系统内的神经元化学通路。基于这种认识，人们将中枢神经系统中的神经元依其所释放的神经递质而命名为某某能神经元，例如末梢释放乙酰胆碱的称为胆碱能神经元，末稍释放去甲肾上腺素的称为去甲肾上腺素能神经元等等。且药物的应用也是建立在这种理论基础的观点之上，即认为某种药物的选择性越高，它对神经传递所发挥的效应就越好。但近年来研究发现，有的神经元可以含有两种以上的神经递质，通常是一个经典递质加上一到两个神经肽，这称为递质共存。这些神经元的生理功能是多种神经递质共同作用的结果。递质共存使中枢神经系统的信息传递更加复杂。根据递质共存原则，影响多种神经递质作用的药物可能优于影响单一神经递质作用的药物对异常神经传递进的调整。但目前尚未发现特异性影响多种神经递质的药物。

四. 神经递质受体

1．概念与分类

神经递质受体是神经突触膜上能识别神经递质并与之结合的生物大分子（多数是蛋白质）。神经递质受体与神经递质结合后将信息传递到神经细胞内的效应器，从而引起相应的生物学效应。通常按其所识别的神经递质而命名，并进行分类，如5-羟色胺受体、谷氨酸受体等等。在按照神经递质种类进行分类的基础上，根据药理学、免疫学、分子生物学等特征又可进一步将其分型（包括各种亚型），如乙酰胆碱N型受体、乙酰胆碱M1亚型受体等等。根据受体所在突触的位置，神经递质受体可分为突触后膜受体和突触前膜受体。通常，突触前膜受体的数目远较突触后膜受体为少。突触前膜受体又称为自身受体，其作用主要有：（1）调节自身递质的合成，尤其是自身递质的释放；（2）摄取和灭活神经递质，防止突触间隙中递质过多；（3）协调共存递质的释放。此外，神经递质受体还可分为离子通道型和非离子通道型受体及兴奋性受体和抑制性受体等等。

2、生物学效应

神经递质受体激动后的生物学效应除了前面提到的快突触传递和慢突触传递外，还可通过第三信使影响基因转录表达，历时更长，达几小时甚至更长，这种长时程效应参与神经元的生长和长时程的记忆等等。另外，从受体方面来说，其合成可受到神经元DNA的调控。药物，疾病和生理调节则可以通过影响DNA来调节受体的合成过程，从而影响受体的生物学效应。

3、神经递质受体的特异性与神经递质的异质性

中枢神经系统中，不同的神经递质均有不同的受体，神经递质与相应的受体结合后可产生特定的生物学效应，这称为神经递质受体的特异性。神经递质的异质性是指同一种神经递质可有不同的受体亚型，以及同一种递质作用于不同靶细胞上的同类受体却可引起不同的甚至是完全相反的功能效应。这种现象除了与中枢神经系统神经元回路极其复杂，神经元相互之间突触众多有关外，还与受体调节密切相关。已知许多神经递质本身可产生第二信使并最终调节自身受体的功能。另外，几乎所有神经调质都可对神经递质的受体活性进行调控，故中枢神经递质能呈现异质性。中枢神经递质受体的上调、下高、失敏、超敏及中枢神经梯质的异质性等，这些现象与神经、精神病的发病密切相关。

五．突触可塑性（plasticity）

神经元具有可塑性，即作为神经化学传递基础的突触联系可被建立、维持，也可被消退。突触是大脑的动态变化部位，也是大脑化学性神经传递的基础，神经元轴突和树突的生长、分支、修剪以及神经元的退行性变和死亡等过程均可影响突触的形成、维持和消退，从而影响大脑的信息传递。根据生活经历、遗传、药物和疾病，神经元也在整个生命期中的不断地调整其突触可塑性。突触可塑性如在生命早期受损，脑功能将不能充分发展，可导致精神发育迟滞，如在生命后期严重受损，使脑功能衰退导致痴呆。一些退行性神经疾病如帕金森病（Parkinson病）和阿尔采默氏病等都有不同程度的神经元可塑性降低。药物治疗本身不只是快速调节神经传递，还能潜在地影响神经可塑性。理论上可通过重建或新建神经元的轴突、树突分支及其突触联系来治疗一些退行性神经疾病。由于神经元可塑性在药物效应和神经精神疾病中的研究刚刚开始，故目前尚缺乏能直接增加神经元可塑性的药物。大多数精神治疗药物（例如抗抑郁药、抗精神病药物、心境稳定剂等）均需较长时间使用才产生良好效果。精神药物在临床上的重要作用可视为神经可塑性的恢复。在长期精神药物治疗的适应反应过程中，转录因子在基因及其产物调节方面发挥了关键作用。转录因子大多数（并非全部）是磷蛋白，它们按特定序列结合于基因启动子中，增加或减少基因转录速度。精神药理学中重要的转录因子有CREB/ATF家族、直接早期基因家族产物（例如cFos）等。转录因子的调节及信息从神经元胞浆进入胞核的过程均对基因表达起微调作用。细胞间信息通道的活化以及神经元基因表达的调节，在神经元功能长期适应性变化中起着重要作用。

平***2

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