抑郁障碍是导致非自然死亡和持续性残疾的主要原因之一。但其确切发病机制目前尚不清楚。单胺递质系统和抑郁障碍的关系是迄今为止研究最多、了解最深的方向之一。现有的抗抑郁药都是通过单胺能机制起作用，但是这些抗抑郁药还有很多的局限性，如起效延迟、治疗中的一些不良反应影响着治疗依从性，和停药后可能的撤药反应等。目前越来越关注抑郁障碍发病的非单胺能机制，如神经发育异常和生物节律紊乱。本综述总结了抑郁障碍生物节律紊乱病理机制的研究进展。

    一、生物节律及其作用

    1．生物节律：早在18世纪，法国科学家Jean-Jacques就描述了植物叶子运动的生物节律独立于外界光线明暗时间，因而提出了自然界存在生物钟，即能产生周期性节律且独立于任何外界的周期，比如外界光暗周期的影响。

    有机体这种生理节律就是生物节律，其形成与地质循环有关，比如地球的自转和公转产生白天和黑夜、夏季和冬季，使有机体适应环境的周期性波动，因此有机体表现出与日周期、季节周期同步的节律。昼夜节律(circadian  rhythms)是生物节律之一，是有机体在内部生物钟控制下产生的生物化学、生理学、行为过程的约为24h的循环周期。

    2．昼夜节律的调节：20世纪70年代，研究者报道视交叉上核的损害可导致昼夜节律消失，显示视交叉上核是哺乳动物机体内昼夜节律的起搏器或生物钟，其调节着每天的睡眠觉醒周期、代谢过程、激素释放、核心体温、食欲及身体其他生理活动的节律。大部分哺乳动物的视交叉上核产生略长于24 h的昼夜节律。

    视交叉上核自身的节律性主要受光信息影响。视网膜节细胞轴突构成的视网膜下丘脑束（从眼球至视交叉上核）是外界光信息进入视交叉上核的主要途径。通过多突触连接，视交叉上核有效抑制上交感神经节（给予松果体去甲肾上腺素能刺激）的活性，此环路使光线抑制松果体分泌及释放褪黑素。褪黑素为非光学信号，其与光学信号相互作用控制着昼夜节律，是重要的生物节律和睡眠同步剂，其分泌与昼夜、季节周期紧密相连。在夜晚，昼行和夜行哺乳动物体内的褪黑素均会出现1个峰值。在正常人，褪黑素在睡眠开始前2h，夜间核心体温刚开始下降前开始分泌，血浆皮质醇的浓度在傍晚达到最低点，在清晨即醒来不久达到最高点。褪黑素也通过与褪黑素1型(MT1)和褪黑素2型(MT2)受体作用于视交叉上核神经元。这样，环境的光暗循环持续不断地影响视交叉上核，使之将有机体的所有功能和行为与外界光暗交替同步。除光信息外，日常行为活动（进食时间，睡眠，情绪，工作，活动等）同样影响视交叉上核的输出。另外，除MT1、MT2受体外，源自中缝核的5一羟色胺(5-HT)神经投射通过作用于5-HT受体（5-HT2C受体和其他5-HT受体）调节视交叉上核。

    近年来，有关生物钟分子遗传学机制的研究较多。现已发现8个生物钟基因( Bmall，Clock，Perl，Per2，Per 3，Cryl，Cry 2，Timeless)，这些基因及其所表达的蛋白质产物组成反馈环形成昼夜节律。但是，生物钟的形成机制非常复杂，如现已识别出很多新的生物钟成分，增加了生物钟调节机制的复杂度；其次，决定生物钟功能的不仅限于蛋白的转录水平，生物钟蛋白转录后的修饰过程也起非常重要作用；而且，染色体重构也对调节生物钟主要蛋白的表达起关键作用。

    3．昼夜节律的作用：爱因斯坦曾说：“时间存在的惟一意义是不使所有事件同时发生。”这话同样也适用于生物学，即事件应该在恰当时机也就是生物环境处于恰当状态时发生。因此，恰当的同步化是健康有机体的特征；而缺少同步化时则可能诱导各种症状发生。如快速动眼期的肌肉放松状态如果发生在其他时间，醒着的人可能有不能移动感或突然瘫倒或在快速动限期将侵略性的梦付诸行动。

    昼夜节律系统协调包括睡眠觉醒、体温调节、内分泌、免疫、心血管、代谢系统在内的关键的生理组成部分，对于维持每天的睡眠觉醒周期和幸福感起着主要作用。昼夜节律紊乱可能导致癌症、睡眠障碍、易激惹、注意力不集中、胃肠道和心脏疾病。昼夜节律紊乱导致疾病的机制还有待进一步研究。

    二、抑郁障碍与昼夜节律紊乱

    1．抑郁障碍的昼夜节律紊乱表现：抑郁障碍患者昼夜节律紊乱表现形式的差异很大，有些患者为时相提前，表现为人睡早、早醒，褪黑素、皮质醇、去甲肾上腺素提前分泌；而另有些患者为时相延迟，即入睡困难、晚醒；还有些患者为生物节律（包括核心体温、褪黑素、皮质醇的血浆浓度和睡眠觉醒时间）彼此间及与外部环境节律同步性的异常，关键的生理周期如睡眠、情绪、认知等之间联系的崩溃导致多种睡眠类型、过度睡眠、觉醒时疲劳、情绪低落和认知削弱。抑郁障碍也常表现为某些昼夜节律的关键特征如核心体温和皮质醇血浆浓度波动幅度减小。此外，抑郁状态时每天情绪的变化及早醒是抑郁障碍的诊断标准之一；情绪的季节变化是季节性情感障碍的诊断标准之一。

    睡眠节律紊乱是大部分抑郁障碍患者的核心临床表现，如睡眠潜伏期延长，夜间觉醒次数多，白天则出现睡眠增多、容易疲劳或打盹。多导睡眠监测仪的检测显示，抑郁障碍患者的睡眠结构的改变包括慢波睡眠减少，快速动眼睡眠减少，第1个快速动眼睡眠的潜伏期缩短，1期、2期睡眠时间增加。快速动眼睡眠由昼夜节律系统调节，非快速动眼睡眠（1期、2期和慢波睡眠）主要由同步睡眠系统调节。因此，抗抑郁治疗的目标则不仅要恢复睡眠觉醒的形式，还要再同步化依赖昼夜节律的生物特征及其与外部环境间的联系。

    2．昼夜节律紊乱是抑郁障碍的原因和病理机制之一：抑郁障碍与昼夜节律紊乱间的相互关系很早就被研究者所注意，并提出了昼夜节律紊乱可能是抑郁障碍的重要发生机制之一。有研究结果提示，生物节律紊乱与情感障碍有一些共同的遗传学危险因素及类似的环境决定因素。在大鼠、小鼠、人类单胺氧化酶A的启动子中发现共同的CLOCK/BMAL1或NPAS2/BMAL1二聚体的潜在结合位点（E-Box成分），生物钟蛋白能调节单胺氧化酶A的启动子，且E-Box成分的活性表现出昼夜节律性。另外，生物钟CLOCK基因第19个外显子缺失的变异小鼠中腹侧被盖区单胺能神经元活动增加，并与情感障碍患者的行为表型相关；个体表现出食欲刺激的奖赏值改变，抑郁和焦虑样行为。并且，生物胺能神经元调节生物钟基因的表达，如体外培养的纹状体神经元表达多巴胺受体和生物钟基因，多巴胺2型(D2)和多巴胺3型(D3)受体激动剂喹吡罗对鼠类CLOCK和PER1表达有抑制作用，D1受体激动剂SKF38393对鼠类PER1、CLOCK、mNPAS2和BMAL1有普遍刺激作用；体内研究也显示，系统给予多巴胺受体激动剂对纹状体生物钟基因表达有类似作用，小鼠纹状体喹吡罗诱导mPerl蛋白水平改变。综上所述，分子钟和多巴胺系统似存在密切联系。这从分子水平上解释了昼夜节律与抑郁障碍症状上的联系。

    最近，有人报道了关于昼夜节律与细胞因子的关系。抑郁障碍患者存在免疫激活和细胞因子增高现象，且细胞因子升高可能是抑郁障碍发生的原因之一。在光线剥夺的持续黑暗环境后，大鼠出现抑郁样行为，这与海马细胞增殖减少相关。此时生物学诱导的抑郁状态与血浆白介素一6、海马白介素一6、白介素-1I型受体水平的升高有关，也改变了海马生物钟基因per2和npas2蛋白水平。使用转录因子NF-KB通路的药物阻断剂显示，NF-KB信号介导持续黑暗环境对抑郁样行为、海马细胞增殖、大脑和血浆白介素一6表达水平、生物钟基因表达调节的作用，且持续黑暗环境的大鼠海马NF-KB的活性增加。白介素一6基因（NF-KB的目标基因之一）敲除的大鼠未出现持续黑暗环境诱导的抑郁样行为，表明白介素一6在此过程中的中枢性作用。

    昼夜节律与单胺系统间存在密切联系。单胺神经递质的合成、分泌及其受体功能受昼夜节律的影响，使用免疫印迹法分别测量视交叉上核损坏和假损坏的大鼠内侧前额叶皮质、伏隔核、尾状核多巴胺转运体及酪氨酸羟化酶在光照4h及黑暗8h的表达；视交叉上核假损坏的大鼠内侧前额叶皮质多巴胺转运体在光照4h的表达低于黑暗8h，而视交叉上核损坏的大鼠无差异；视交叉上核假损坏的大鼠伏隔核多巴胺转运体在光照4h的表达高于黑暗8h，视交叉上核损坏的大鼠无差异；尾状核多巴胺转运体的表达不受时间或视交叉上核的影响。内侧前额叶皮质酪氨酸羟化酶的水平不受时间或视交叉上核的影响；视交叉上核假损坏的大鼠伏隔核酪氨酸羟化酶的水平在黑暗8h更高，视交叉上核损坏的大鼠高的更明显；视交叉上核假损坏的大鼠尾状核酪氨酸羟化酶的水平轻度提高，视交叉上核损坏的大鼠无差异。因此，多巴胺转运体和酪氨酸羟化酶在上述脑区的表达差异依赖于视交叉上核。

    从临床角度看，很早就有关于昼夜节律紊乱与抑郁障碍或相关情感障碍间潜在联系的假设。如光照时间不足所致的昼夜节律紊乱是季节性情感障碍的成因；昼夜节律功能紊乱是多种神经精神疾病的主要危险因素。昼夜节律紊乱可导致如下表型：抑郁情绪、白天疲劳、注意力不集中、骨骼肌疼痛、正常的主观白天能量水平变化消失。研究显示，抑郁障碍患者夜间褪黑素的释放减少，这可能和抑郁障碍患者睡眠紊乱有关。大约90%的抑郁障碍患者有睡H民质量差的主诉。

    关于昼夜节律紊乱如何诱发抑郁障碍，研究显示与抑郁障碍发生有关的脑区同时和睡眠觉醒周期有关。一些抗抑郁药治疗起效后，部分患者的睡眠质量会随之改善，另外有些抗抑郁药治疗引起失眠或过度镇静。这些现象提示，抑郁障碍与昼夜节律之间有着共同的中枢调节环路。并且，抑郁障碍患者血浆皮质醇浓度增加，皮质醇节律紊乱，而持续的高皮质醇血症可导致快感缺乏及代谢改变。因此，皮质醇节律紊乱可能诱发抑郁障碍。此外，昼夜节律紊乱和情感障碍有共同的遗传学危险因素和类似的环境决定因素。相关的环境因素包括持续长时间睡眠紊乱、酒精和其他物质滥用、越经线旅行、轮班工作、其他躯体情况（如急性感染）。以恢复正常昼夜节律功能为目标的行为和药物干预不仅可明显改善患者情绪，亦可明显改善认知和白天疲劳。

    3．调节昼夜节律可能是抗抑郁治疗的机制之一：最近的一些研究显示，电休克治疗和作用于多巴胺能和5-HT能神经递质系统的药物（单胺氧化酶抑制剂、氟西汀、米帕明等）有相似的作用模式；要么通过直接抑制糖原合成酶3（GSK3），要么通过使其磷酸化。CSK3涉及很多细胞功能，参与单胺能信号的调节、神经保护作用、神经可塑性、糖皮质激素和雌激素活性调节及昼夜节律调节；GSK3还是生物钟的中枢调节器，因此对昼夜节律的调节也是药物发挥其治疗效果的机制之一。锂盐是难治性抑郁障碍常用的情感稳定剂，大量证据支持锂盐的治疗作用可能和其对生物钟的直接作用有关。锂盐能剂量依赖性地延长啮齿类动物昼夜节律周期，延长体外培养的视交叉上核神经元的放电周期，其分子机制之一可能是抑制GSK3。如锂盐治疗的大鼠和GSK3敲除大鼠能延长大鼠纤维母细胞的mPer2周期，GSK3促进了与负反馈环和正反馈环（REV-ERBα）连接的PER2的磷酸化，这些反馈调节蛋白分别调节PER2的定位和稳定性。也有证据显示GSK3β -50的T/C单核苷酸多态性等位基因频率的作用，CSK3β为T/T等位基因的双相情感障碍患者起病年龄早，锂盐治疗效果不如T/C或C/C等位基因患者。另外，锂盐对形成分子钟负反馈环的关键过程——周期性隐花色素异质二聚体的入核也有作用，这可能是通过抑制GSK3β的活性起作用。

    基于目前的研究结果，昼夜节律及其调节环路是抗抑郁药开发的重要靶点之一，已经有一些调节昼夜节律的化合物作为筛查抗抑郁药的候选药物，现在已经上市的药物是阿戈美拉汀。在筛选抗抑郁药的经典动物模型中，包括获得性无助、强迫游泳试验中，阿戈美拉汀表现出了显著的抗抑郁效果；不同于单一的褪黑激素受体激动剂，多项安慰剂对照试验结果显示，阿戈美拉汀抗抑郁疗效显著优于安慰剂，长期治疗可减少抑郁障碍的复发风险。与其他活性抗抑郁药相比，阿戈美拉汀表现出起效迅速、不良反应与安慰剂相当，以及较少的停药反应等特点。这些特点为抑郁障碍的昼夜节律异常机制提供了更直接的证据。

    抑郁障碍的病理机制目前尚未完全清楚。自20世纪70年代，研究者开始关注抑郁障碍与生物节律紊乱间的相互关系，并提出生物节律紊乱可能是抑郁障碍的重要发生机制之一，抑郁障碍与生物节律的调节中枢、功能蛋白及其调控基因有很多相似性，并且抑郁障碍患者的核心临床表现，为生物节律紊乱的特点。一些抗抑郁治疗对生物节律有重要调节作用，未来的研究将有助于阐明生物节律与抑郁障碍病理机制的相互关系。

    作者：首都医科大学附属北京世纪坛医院精神科（王平）；北京大学精神卫生研究所（司天梅）