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霍奇金淋巴瘤治疗进展

2013-12-31 15:47 阅读:3369 来源:医脉通 作者:孙福庆 责任编辑:云霄飘逸
[导读] 关于霍奇金淋巴瘤治疗的两个主要目标为:对于低风险患者,如何减少治疗;对于高风险患者,如何改进治疗手段。现周绕这一主题介绍第54届ASH年会霍奇金淋巴瘤的最新研究进展。

    第54届美国血液学会(ASH)年会在美国亚特兰大胜利召开,本届年会有一系列抢眼的临床试验结果,尤其是BV用于霍奇金淋巴瘤治疗的研究备受关注。关于霍奇金淋巴瘤治疗的两个主要目标为:对于低风险患者,如何减少治疗;对于高风险患者,如何改进治疗手段。现周绕这一主题介绍第54届ASH年会霍奇金淋巴瘤的最新研究进展。

    1 初发霍奇金淋巴瘤的治疗


    早期霍奇金淋巴瘤根具有无危险因素,可分为预后良好型和预后不良型,但目前仍有部分学者质疑分型的必要性。德国霍奇金淋巴瘤研究组(GHSG)分析了HD10和HD11临床试验的1173例早期霍奇金淋巴瘤患者,所有患者接受4个疗程的ABVD(4ABVD)+受累野放疗(IFRT)的联合治疗,分别根据CHSG、欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)和美国**综合癌症网络(NCCN)指南的预后分型定义评估了2.5年治疗失败的敏感性和特异性。

    中位随访80个月,只有8%的患者在2.5年内出现治疗失败,预后良好型无进展生存(PFS)期和总生存(0S)期均明显高于不良型。

    三个机构的预后分型预测治疗失败的敏感度分别为84% 、79%和83%,假阳性率分别为54%、53%和55%.EORTC/LYSA/FIL协作组对Ⅰ/Ⅱ期膈上的经典型霍奇金淋巴瘤(c霍奇金淋巴瘤)进行了一项H10试验,先将患者分为两组:预后良好(F)组与预后不良(U)组,然后在组间再分出标准治疗组和试验组,所有患者均在2个疗程后行PET检查(PET2)。

    在F组中,标准治疗组为3ABVD+30 Gy受累淋巴结区放疗(INRT),试验治疗组先行2ABVD化疗,PET2阴性者追加2ABVD化疗,阳性者则行2个疗程增量的BEACOPP(2Be)+3O Gy INRT;而在u组中,标准治疗组为4ABVD+30 Gy INRT,试验治疗组经2ABVD化疗后若PET2阴性则加4ABVD化疗,阳性者处理同前。

    中位随访1.1年,纳入患者1 137例,其中PET2阴性的F组有188例标准治疗者和193例试验治疗者,1年PFS率达100.0%和94.9%,而PET2阴性的u组有251例标准治疗者和268例试验治疗者,1年PFS率达97.3%和94.7%.

    H10试验结果表明即使Ⅰ/Ⅱ期c霍奇金淋巴瘤的PET2为阴性,未放疗的试验治疗组的早期复发风险仍明显高于标准治疗组。关于晚期霍奇金淋巴瘤的治疗,GHSG推荐Be方案作为首选,但与耐受性较好的ABVD方案相比,其毒性较大且间接证据提示OS相似,晚期霍奇金淋巴瘤最好的治疗方案目前仍存在争议。

    Borchmann等对包括14项临床试验的10011例晚期霍奇金淋巴瘤进行了一项荟萃分析,结果表明6Be和8个疗程的BEACOPP-14(8Bb-14)的5年OS率分别要比ABVD方案高出7%和6%.

    在另一项意大利的GITII /FIL HD0607临床试验中,2ABVD的晚期霍奇金淋巴瘤患者接受PET2评估,27例(15%)阳性患者被随机分入Be+Bb(4+4)组或Be+Bb(4+4)联合利妥昔单抗(R)(Be+Bb±R)组,而160例阴性者继续接受4ABVD治疗,完全缓解(Clt)后随机行放疗或无治疗。

    中位随访845 d,PET2阳性者中有22例(81%)获持续CR(CCR),而阴性者有146例(91%)获CCR,两者1年PFS率分别为80.5%和97.3% ,该研究认为在2ABVD后PET阳性的晚期霍奇金淋巴瘤患者可早期接受强化治疗,Bh方案是安全有效的。

    2 复发、难治性霍奇金淋巴瘤的治疗

    大约只有一半的复发霍奇金淋巴瘤在接受大剂量化疗(HDC)序贯自体造血干细胞移植(ASCT)后能达到长期缓解。GHSG设计了一项HDR2试验,复发霍奇金淋巴瘤患者先接受2DHAP-14的化疗,无疾病进展者随机行BEAM化疗序贯ASCT或者在此之前接受额外HDC的再诱导化疗。

    在269例可分析的复发霍奇金淋巴瘤患者中,只有15%的患者接受了第2个疗程的DHAP-14,39%患者的DHAP化疗周期为21 d或更长。

    研究发现DHAP周期的长短与PFS和OS显著相关。接受DHAP-21或周期更长者的3年PFS率(58%比73%)和OS率(76%比87%)均明显低于化疗周期短于21 d者,但60%的患者出现3/4级血小板减少的血液学不良反应。

    研究者推荐在临床中应缩短复发霍奇金淋巴瘤再诱导的治疗周期,但血小板减少是延长DHAP化疗周期的重要因素,研究促血小板生成素的类似药物将有益于剂量密集的化疗。

    西班牙淋巴瘤和骨髓移植研究组(GELTAMO)进行了一项ofatumumab联合ESHAP(O-ESHAP)治疗复发、难治霍奇金淋巴瘤的前瞻性多中心Ⅱ期试验,经3个疗程O-ESHAP挽救治疗后行HDC序贯ASCT,ofatumumab 1000 mg分别在第1个疗程的第1、8天和第2、3个疗程的第1天给药。

    入组45例患者,分别有5、3和37例患者接受了1、2和3个疗程的联合化疗,3——4级的血液学不良反应发生率在1、2和3个疗程后分别达16%、19%和20%.总有效率(ORR)达63%[CR率49%,部分缓解(PR)率14%],在进行外周血造血干细胞动员的患者中,94%的患者可采集到足够的造血干细胞,33例患者中有26例接受了ASCT,该研究小组提出0-ESHAP在复发、难治性霍奇金淋巴瘤患者ASCT前的挽救治疗中是安全有效的。

    3 放疗在霍奇金淋巴瘤治疗中的地位


    简短化疗(ACT)序贯IFRT是当前早期霍奇金淋巴瘤的标准治疗方案,但也有相当一部分患者仅接受单纯的ACT.在英国国家癌症研究所(UKNCIR)进行的一项初诊Ⅰ/Ⅱ期霍奇金淋巴瘤的RAPID试验中,571例患者经3ABVD化疗后接受PET检查。

    PET阴性者达74.6%(426例),其中有420例患者随机接受IFRT(209例)或无进一步治疗(NFT)(211例);PET阳性者继续行第4个疗程的ABVD化疗和放疗。

    中位随访45.7个月,91-4%(384例)的患者疾病无进展,6.9%(29例)的患者疾病有进展且生存,1.7%(7例)死亡,3年PFS率和0s率分别为92.2%和983%.

    IFRT组和NFT组PFS、疾病有进展但生存及死亡例数分别为194例、9例、6例以及190例、20例、1例,3年PFS率和OS率分别为93.8%比90.7%、97.0%比99.5%.

    研究者认为PET3阴性的早期霍奇金淋巴瘤患者接受IFRT和NFT的3年PFS率差异无统计学意义,为提高患者耐受性和减少放疗近期及远期毒副作用,IFRT是没有必要的。

    而Hay等则进一步分析了早期霍奇金淋巴瘤的放疗时机,他们对比了GHSGHDIO/HD1 1和加拿大**癌症研究所(NCIC)CTG HD.6的早期无巨大肿块霍奇金淋巴瘤患者的治疗结果,HD10和HD11组分别接受2ABVD+20 Gy IFRT和4ABVD+30 Gy IFRT,HD.6仅接受4——6ABVD,分别有254例、152例和181例患者可供评估。

    结果显示GHSG组的疾病进展时间(TTP)要优于NCIC CTG,HD10和HD.6组的8年PFS率和OS率分别为87%比82%、96%比94%,其中2ABVD后达CR/CRu的两组PFS率和OS率分别为87%比95%、96%比100%,而未达CR的PFS率和OS率分别为88%比74%、95%比91%;HD11和HD.6组的8年PFS率和OS率分别为91%比91%、95%比97%.

    研究者得出联合治疗的HD10/HD11组的TTP和PFS均优于HD.6组,而在OS方面则差异无统计学意义,IFRT的角色似乎在2ABVD后未达CR患者的治疗中显得尤为重要。

    Gentzler等报道全淋巴照射(TLI)联合HDC序贯ASCT在复发、难治霍奇金淋巴瘤中取得了良好的长期生存和疾病控制,纳入52例患者,均在ASCT前接受2次/d,每次150 eGy,持续10 d的加速超分割TLI.

    中位随访47个月,结节硬化型霍奇金淋巴瘤和初发诱导失败(PIF)者分别有39、29例,所有患者10年PFS率和0s率分别达56%和54%,PIF者和复发者的PFS率和OS率分别是53%比63%、53%比59% ,挽救治疗者和CR者的PFS率和OS率分别是41%比 76%、39%比81%.

    而来自儿童肿瘤协作组的一项CCG5942研究表明,在结节硬化型青少年(<15岁)和年轻成年人(15——21岁)霍奇金淋巴瘤中,CR后接受放疗者比无治疗者有较明显的无事件生存(EFS)优势。

    4 PET-CT在霍奇金淋巴瘤中的意义


    中期PET(PET-i)评估在c霍奇金淋巴瘤中有重要预后价值,PET阳性者一般预后较差,目前很多临床试验均用PET-i来指导治疗策略。

    Yasuhiro等进行了一项对327例霍奇金淋巴瘤患者为期10年的回顾性研究,分析PET对接受ABVD±放疗的早期(Ⅰ、Ⅱ期无大包块)和晚期(Ⅱ期合并大包块、Ⅲ 、Ⅳ期)c霍奇金淋巴瘤患者EFS的作用,PET2和PET3患者分别为231例和96例。

    早期患者、晚期患者、低IPS评分(0——2分)者、高IPS评分(3 -7分)者的5年EFS率在PET2阴性组和阳性组分别为98%和65%、75%和54%、77%和53%、69%和50%,而早期或晚期霍奇金淋巴瘤患者的PET3均无预后价值。

    研究者继续分析了近3年的118例患者,早期和晚期霍奇金淋巴瘤的2年EFS率在PET2阴性组和阳性组分别为98%和47%、68%和60%.此研究表明PET2对早期和晚期c霍奇金淋巴瘤患者均有预后意义。

    基于PET-i预测HE的疗效存在着大约15%的假阴性和30%的假阳性。Kanoun和Rossi研究了基线肿瘤代谢活性体积(**O)以及基线PET(PETO)与PET-i(PET2)的最大标准摄取值差值(△SUVmaxPETO-2)在霍奇金淋巴瘤中的预后价值。

    **O>225cc是肿瘤高代谢指标,△SUVmaxPETO-2>71%为治疗有效指标,△SUVmaxPETO-2>71%合并**O≤225cc的患者3年PFS率和无治疗失败生存(FFTF)率最高,分别为92%和94%.

    他们提出与传统的5点评分法(5PS)相比,△SUVmaxPETO-2能更早期准确预测霍奇金淋巴瘤的预后,而**O与肿瘤大小相关,能为PET-i评估提供预后价值。联合**O和△SUVmaxPETO-2将有助于临床医生制订霍奇金淋巴瘤的治疗策略。

    GHSG研究组对接受6-8 Bb化疗后,疗效至少达PR且残余肿块直径≥2.5 cm的739例晚期霍奇金淋巴瘤行PET评估,PET阳性者行30 Gy的额外放疗,而阴性者无需进一步治疗。

    PET阳性者和阴性者分别有191例(26% )和548例(74%),4年PFS率分别达86.1%和91.5%,只有残留肿块的相对减少比值(RRRT)与预后结果显著相关,PET阳性RRRT——40%者(高危组,54例)与RRRT>40%者(低危组,135例)的1年复发比值(OR)为5.6,高危组和低危组的4年PFS率分别为72.8%和92.0%,而在PET阴性的高危组和低危组中4年PFS率分别为89.4%和92.4%.

    研究组提出PET阳性者尽管加以额外放疗,RRRT仍有助于判断疾病进展或复发,而复发时间多在治疗后第1年,这类患者的维持治疗值得进一步研究。

    5 新药研究

    5.1 BV

    BV是一种抗体-药物结合物,它能选择性地与CD壶细胞结合内化,继而通过微管破坏剂甲基auristatin E(MMAE)发挥抗微管毒性诱导细胞凋亡。

    Stephen等进行了一项Ⅰ期多中心的开放性研究,评估了BV联合ABVD或AVD的安全性。初诊晚期霍奇金淋巴瘤患者随机接受6ABVD+BV(0.6、0.9mg/kg或1.2mg/kg)或6AVD+BV(1.2 mg/kg)的联合治疗,BV给药时间分别在第1天和第15天,PET评估在第2个疗程后进行。

    51例患者入组,ABVD组分别有6例、13例和6例患者接受0.6 mg/kg、0.9 mg/kg和1.2 mg/kg剂量的BV.患者中位年龄33岁,Ⅳ期者占45%,IPS评分≥4者达25%,ECOG评分为0/1.

    主要不良事件(AE)为恶心呕吐、中性粒细胞减少、外周感觉神经病变、乏力和便秘。ABVD组有11例患者因肺毒性、间质性肺病或肺炎中止博莱霉素化疗,其中有7例患者完成化疗,而AVD组无一例出现肺毒性。

    ABVD组和AVD组分别有5例和2例患者因AE中止BV治疗,剂量限制性毒性(DLT)均未达到。ABVD组和AVD组分别有22例和24例PET阴性,ORR达96%,其中ABVD组和AVD组分别有95%和92%达CR.

    研究者认为BV联合ABVD或AVD化疗的最大耐受剂量均未达到,在晚期霍奇金淋巴瘤中的CR率非常好,BV联合AVD的安全性较好,但BV联合含博莱霉素的化疗方案因肺毒性而不被推荐。

    在复发、难治霍奇金淋巴瘤中,Chen等报道了单药BV(1.8 mg/kg)作为一线挽救治疗的结果,治疗11例患者,ORR高达87.5%,CR率达50%,且对自体造血干细胞的动员和移植后恢复无不利影响。

    他们的另一项Ⅱ期临床研究评估BV(每3周为1个疗程,直至16个疗程)对ASCT后复发、难治霍奇金淋巴瘤的有效性和安全性。

    纳入102例患者,接受中位9个疗程单药用药,ORR达75%,其中CR率达33%,估计的2年0S率为65%,CR、PR、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)者的中位OS分别为未达到、31.6个月、20.6个月和10.2个月。

    基线ECOG评分为0分的患者,与1分者相比,具有更好的2年0s率(81% 比47%),而移植1年内复发者和1年后复发者的0s并无差异。

    BV最常见的AE包括外周感觉神经病变、恶心、疲劳、中性粒细胞减少和腹泻,只有≥5%的患者出现3-4级AE,主要表现为中性粒细胞减少、外周感觉神经病变、血小板减少和贫血。

    研究者认为ASCT后无进展时间长短并不影响OS,经BV治疗达CR者的OS要长于未达CR者,联合BV治疗的方案能否增加持续CR患者的数量将进一步被评估。

    而Karuturi等在对ASCT后接受BV和未接受BV治疗的非随机对照研究中发现,两者中位OS分别为91.49个月和27.99个月,进一步证实经BV治疗后的OS与移植后复发时间无关。

    且在CR持续长于12个月的患者中,有81.8%经过≤4个疗程的BV治疗即达到CcR,提示短时间内CR可能有更长的持续缓解。

    Theufieh等研究了4例异基因造血干细胞移植后复发霍奇金淋巴瘤,其接受BV联合供者淋巴细胞输注(DLI)治疗后均有显著疗效,疾病控制的中位时间至少为463 d,体外实验可观测到治疗后的霍奇金淋巴瘤特异T细胞活性增强,该研究组认为BV联合DLI增强移植物抗淋巴瘤(GVL)效应具有应用前景。

    而Rothe等评估了BV对未行HDC和造血干细胞移植的复发、难治性霍奇金淋巴瘤患者的疗效。入组16例CD南患者,其中14例为霍奇金淋巴瘤,2例为间变大细胞淋巴瘤(ALCL),每3周静脉输注BV 1.8 mg/kg,11例(69%)患者治疗有效,其中5例达CR,1年OS和PFS率分别达68%和22%,基于上述良好的疗效,研究者提出BV可作为HDC和ASCT之前的复发、难治霍奇金淋巴瘤和ALCL的再诱导治疗。

    5.2 来那度胺

    Fehniger等先前对38例复发、难治霍奇金淋巴瘤的研究显示,在第1天至第21天每日单剂量口服25mg,每28 d一个周期的给药中,ORR和抑制细胞生长的缓解率(cRR=CR+PR+SD>6个月)分别达19%和33%.

    研究者随后进行了一项前瞻陛多中心Ⅱ期持续给药方案的试验,人组42例复发、难治霍奇金淋巴瘤,第1天至第28天口服来那度胺25 mg.

    在可评估的37例患者中,ORR和cRR分别是30%和35%,10%以上的患者出现3-4级AE,依次包括中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少和贫血。持续给药致9.5%和19.0%的患者分别在2个周期前和2个周期后中止治疗,而间隔给药者只有5.3%和10.5%.

    研究者认为持续给药与间隔用药相比,具有相似的治疗效果,但相当程度地增加了中止治疗者的数量,来那度胺联合其他药物治疗复发、难治霍奇金淋巴瘤是很有必要的。

    另一项Christian等进行的沙力度胺联合组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂帕比司他治疗复发、难治霍奇金淋巴瘤的I期临床试验结果显示,在保证良好安全性的同时,6例可评估患者的ORR达33%.

    5.3 依维莫司


    Johnston等进行了一项多中心、开放的Ⅱ期临床试验,评估了雷帕霉素抑制剂依维莫司在复发、难治霍奇金淋巴瘤治疗中的疗效和安全性。人组57例患者,中位年龄32岁,患者均接受每日10 mg的依维莫司直至疾病进展或不可接受的不良反应。

    ORR和疾病控制率(DFR)分别达42.1%和77.2%,中位有效时间和PFS分别为57 d和9个月,33例(57.9%)患者出现3——4级AE,主要包括血小板减少和贫血。良好的疗效加上短期内达到缓解,让依维莫司在复发、难治霍奇金淋巴瘤中具有很好的应用前景。

    5.4 苯达莫司汀

    意大利的FIL研究小组探索了苯达莫司汀治疗HDC序贯ASCT后复发/难治霍奇金淋巴瘤的疗效。来自16个中心的69例可评估患者接受了连续2 d、每28 d为1个周期的单药治疗,中位给药4个周期,ORR达58%,其中CR率和PR率分别达25%和33%,PD和SD者分别占38%和4%,中位缓解时间和中位持续缓解时间分别为3.4个月和5.1个月。

    中位随访13个月,中位PFS为10个月,而0s未达到,1、2年PFS率分别为5O%和24%,而1、2年OS率分别为71%和68%.29%的患者出现了严重血液学不良反应,分别有16%、16%和6%的患者出现了3——4级中性粒细胞减少、血小板减少和贫血,只有1例患者因严重血小板减少而停药。研究小组提出苯达莫司汀在治疗移植后复发、难治霍奇金淋巴瘤中具有可控制的毒性和良好疗效。

    5.5 其他药物

    Moskowitz等进行的一项单药CSF1R抑制剂PLX3397治疗复发/难治霍奇金淋巴瘤的多中心Ⅱ期临床试验效果虽然有限,但其安全性和治疗靶点可作为尝试联合治疗的依据。

    Mizuno等阐述了肥大细胞在体内促进霍奇金淋巴瘤生长的可能机制,肥大细胞间接作用于肿瘤微环境促进血管生成,而硼替佐米可阻断肥大细胞释放分泌颗粒,从而达到抑制肿瘤生长。

    Locatelli等报道了HDAC抑制剂givinostat联合索拉非尼在霍奇金淋巴瘤细胞系及霍奇金淋巴瘤细胞系移植的NOD/SCID鼠中均有抗霍奇金淋巴瘤效应,可能通过阻断线粒体功能与诱导生成时间依赖的活性氧及上调Bim表达来诱导细胞凋亡。

    研究者认为givinostat联合索拉非尼治疗复发、难治霍奇金淋巴瘤的前景值得期待,尚需临床试验进一步验证。Brooks等证明了抗CD 单克隆抗体SL-101在霍奇金淋巴瘤细胞系中有抗肿瘤效应。另外,NEDD8活化酶(NAE)抑制剂MLN4924在离体实验中通过抑制NF--κB通路靶向作用霍奇金淋巴瘤也有报道。

 

 


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