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双胎妊娠中一胎异常的筛查、诊断与处理

2015-09-25 08:03阅读: 来源:医脉通责任编辑:林夕
[导读] 双胎妊娠比单胎妊娠容易出现母胎并发症。

       双胎妊娠比单胎妊娠容易出现母胎并发症。单绒毛膜双羊膜囊双胎(MCDA)和双绒毛膜双胎(DCDA)均可发生一胎异常。双胎之一异常在临床上主要表现为双胎生长发育不一致、染色体或基因异常和结构异常。为提高双胎妊娠的临床咨询与管理水平,本文就双胎妊娠中一胎异常的筛查、诊断与处理进行阐述。

   



    胎儿在宫内的生长发育受遗传潜能、宫内环境(营养、程序化改变等)、子宫-胎盘血液灌注及胎儿-胎盘循环等诸多因素影响。双胎发育受到的干扰因素更多、更复杂。双胎妊娠发生胎儿生长受限、结构畸形和染色体畸变的风险明显高于单胎妊娠,是较为常见的双胎妊娠特有并发症,临床医生在处理上颇感棘手。单绒毛膜双羊膜囊双胎(monochorionic diamniotic twins,MCDA)和双绒毛膜双胎(dichorionic diamnotic twins,DCDA)均可发生一胎异常,而在单合子分裂形成的单绒毛膜双胎中,双胎之一发生异常的机会更高。双胎之一异常在临床上主要表现为双胎生长发育不一致、染色体或基因异常和结构发育异常。近年来随着对双胎妊娠研究的深入,发现复杂性双胎的孕妇母体亦容易并发特殊或严重的病理生理改变,如妊娠期高血压疾病、镜像综合征、严重的自身免疫性疾病等,这些疾病反过来会干扰胎儿的预后。

    一、双胎之一异常的表现及原因

    1.双胎生长发育不一致

    单绒毛膜双胎生长发育不一致的发生率明显高于双绒毛膜双胎,为15%——30%,且围产儿预后较双绒毛膜双胎差。单绒毛膜双胎生长发育不一致的原因之一为双胎共用的胎盘深部出现不平衡血管吻合导致双胎输血综合征(twin twin transfusion syndrom,TTTS),供血胎出现少尿、羊水过少和生长受限,而受血胎出现多尿和羊水过多,甚至水肿(详见孙路明教授笔谈,本文不再赘述)。除此之外,单绒毛膜双胎的胎盘份额不均、脐带帆状或边缘附着使得两个胎儿间营养和氧气供应不均衡,可导致选择性生长受限(sIUGR)或一胎宫内死亡(sIUFD),亦是单绒毛膜双胎之一异常的主要表现。双绒毛膜双胎生长发育不一致可发生在妊娠的任何时期,其原因可能与妊娠子宫容量有限,胎儿需要选择性地减少体积有关;另一方面,与单胎宫内生长受限的原因类似,双绒毛膜双胎之一生长发育受限亦可能是双胎遗传潜能差异、胎儿自身染色体或基因异常,还可能与胎盘功能不全有关。单绒毛膜双胎之一生长受限除了要评估该异常胎儿的风险之外,还要警惕突然发生的宫内死亡会导致另一胎儿死亡或脑损伤;而双绒毛膜双胎之一生长受限往往不影响另一胎儿。

    2. 结构畸形

    包括无脑畸形、脑积水、脊柱裂、小头畸形、心脏畸形、面部畸形、肢体异常或先天截肢畸形、腹裂、脐膨出等。这些双胎当中,约85%为一胎异常,双胎同时发生异常的机会只有15%.临床上可观察到生长受限胎儿出现结构畸形和染色体异常的机会升高2倍。

    3. 双胎妊娠一胎发生各种染色体畸变和基因突变在双卵双胎中,造成一胎结构畸形、染色体畸变、基因突变的原因主要是遗传、年龄、环境因素,与单胎类似。对单卵双胎而言,理论上认为双胎遗传物质一致,胎儿表型应该一致,事实上远非如此。越来越多的报道认为在单卵双胎中,存在双胎染色体核型的不一致,其中一胎染色体正常,另一胎染色体核型异常,在这些一胎为异常核型的病例中,非整倍体异常最常见,尤以Turner综合征(45,X)最为常见。我们近年来发现38例单绒毛膜双胎一胎结构畸形或染色体异常,其中亦以Turner综合征最常见(7/38)。随着近年染色体微阵列分析(chromosomal microarray analysis,CMA)技术与新一代测序技术(new generation sequencing,NGS)的发展和广泛应用,双胎之一更微小的异常(微缺失、微重复综合征、基因突变等)可能被越来越多地发现。目前的资料表明,单卵双胎出现一胎结构畸形或染色体(基因)异常的机会约为10%,远高于双卵双胎和单胎妊娠(1%——2%)其发生机制可能为合子在分裂前即处于染色体嵌合状态、合子分裂后基因突变、X染色体失活偏离、基因组印记改变、基因的甲基化或组蛋白修饰等,这些均可引起单卵双胎中一胎出现异常。单卵双胎尤其是单绒毛膜双胎之一出现的结构畸形常为中线结构异常,其原因不明,可能与单合子异常分裂导致细胞团的极性改变等有关,值得进一步深究。

    除此之外,造成双胎胎儿畸形的还有机械因素,如羊膜带、宫腔内炎性粘连带和局部挤压,可导致胎儿肢体姿势异常、远端肢体缺损(截肢畸形)和羊膜带综合征等。

    二、双胎之一异常的筛查与诊断

    如前所述,双胎妊娠有着更高的异常风险,因此早期筛查、早期诊断显得尤为重要。双胎妊娠的筛查包括传统的染色体非整倍体筛查、双胎结构畸形筛查及复杂性单绒毛膜双胎预测3方面。

    双胎染色体异常的筛查视绒毛膜性而有所不同,非整倍体筛查宜在早孕期进行,结合血清学筛查、超声NT检测结果及母亲年龄进行综合评估。双胎染色体异常的筛查详见本期刘俊涛教授专题笔谈,本文不再做重复叙述。

    对于双绒毛膜双胎妊娠,孕11——13+6周时超声测量双胎的颈项透明层厚度(nuchal translucency,NT)并酌情结合胎儿鼻骨、静脉导管、三尖瓣血流情况对唐氏综合征的检出率可达80%,与单胎妊娠相似。但对于部分单绒毛膜双胎,其双胎输血综合征(TTTS)在妊娠早期亦可表现为一胎NT增厚,筛查的假阳性率会增加。当使用NT筛查测算胎儿非整倍体发生概率时,对于单绒毛膜双胎,应该计算一个胎儿的唐氏综合征发生风险使用头臀长度(CRL)最大值和NT平均值].对于双绒毛膜双胎,因多数为双卵双胎,则应结合各自的NT值,独立计算各个胎儿的唐氏综合征发生风险。如果结合早孕期血清学指标如妊娠相关血浆蛋白A(PAPP-A)、人绒毛膜促性腺激素(HCG等),可将检出率进一步提高。由于假阳性率太高而检出率低,各国指南都不推荐单独使用血清学标志物进行双胎的染色体非整倍体筛查。有文献报道,中孕期血清学筛查在检出率达到50%——70%的情况下,假阳性率可高达10%以上。有人提出利用整合筛查(联合使用NT结合早孕期及中孕期血清学筛查)亦可以用做双胎的非整倍体筛查策略,但在双胎妊娠中缺乏前瞻性研究。

    双胎结构畸形的排查需使用规范的超声筛查技术。早孕期(11——13+6周)行胎儿NT检查时,可以对一些严重的胎儿结构异常进行早期产前检出,如无脑儿、颈部水囊瘤、严重心脏畸形等。对于双胎结构畸形的筛查,除了关注早孕期超声指标外,18——24周的双胎大结构筛查必不可少。中国双胎妊娠指南提出,由于双胎妊娠发生母胎并发症概率增大,超声检查难度比单胎高,推荐有经验的超声医生进行检查,并可根据孕周分次进行结构筛查。我们的经验,双胎畸形中以心血管畸形(约占所有结构畸形的27.1%)最常见,其次为神经系统畸形,再次为骨骼肢体畸形。因此,在结构畸形筛查中,对胎儿心血管系统应予特别关注。单绒毛膜双羊膜囊双胎的孕期监护及管理困难,需要有母胎医学医生及有经验的超声医生密切合作,发现异常建议及早转诊至区域性胎儿医学中心。

    双胎妊娠早期(11——13+6周)的NT超声筛查提示NT增厚与胎儿染色体异常、感染、重型地中海贫血等多种异常有关。更重要的是,此时双胎NT、CRL、羊水量甚至胎心率的差异以及脐带的胎盘附着部位对今后发生的双胎发育不一致有较好的筛查和预测作用。在单绒毛膜双胎中,双胎之一NT增厚或两胎间NT厚度相差≥0.6mm对预测TTTS的发生有一定的敏感性(50%)和较高的特异性(92%);若同时伴随NT增厚胎儿静脉导管(DV)出现反流,则将来发生TTTS的机会超过90%.研究发现两胎间CRL相差≥10mm,发生TTTS的概率增大;而双胎CRL值差异越大,一胎发生宫内死亡的机会越高。近期一项研究提示在MCDA双胎妊娠的早孕期,两胎间CRL的差异对将来发生sIUGR的预测效果优于对TTTS的预测。双绒毛膜双胎儿早孕CRL差别超过10%时,双胎出生时体重不一致发生率明显增高。

    单绒毛膜双胎要求在妊娠16——18周进行一次超声检查,这是早期发现复杂性双胎的第二个时机,亦是最重要的时间窗。超声检查应关注双胎羊水量是否出现差异,若出现胎膜褶皱则是双胎间羊水量不均衡的表现,可能为TTTS的早期征象。Lewi等的研究表明在妊娠16周时,双胎腹围差异大、羊水量不均衡、脐带异常插入均与不良妊娠结局有关。Allaf等最近的研究认为妊娠16——18周时双胎间腹围差异大与胎儿宫内死亡(intrauterine fetal death,IUFD)风险增加有关。2013年O'Connor等的一项大数据多中心研究显示,14——22周胎儿腹围差异对双胎生长不一致有良好的预测价值;胎盘重量、胎盘面积比例、脐带异常插入(边缘或帆状附着)与双胎生长不一致明显相关。有研究认为,妊娠早期双胎出现生长不一致多伴发胎儿先天畸形,且发生时期越早或体重差异越大,围产儿的死亡率越高。

    双胎之一发现染色体非整倍体筛查高风险或结构畸形后往往需要产前诊断,有创性产前诊断技术(包括绒毛活检及羊膜腔穿刺)难度及风险较大,有时还涉及到后续监测或减胎等处理,建议将此类病人转诊至有宫内干预能力的胎儿医学中心。2006年加拿大的一项回顾性研究提示羊膜腔穿刺导致24周前双胎胎儿流产率为1.6%.另有研究报道,绒毛活检术导致22周前双胎胎儿丢失率为3.1%.有创的产前诊断技术存在流产、胎膜早破及宫内感染等风险。近年来,无创产前DNA检测(Non-invasive Prenatal Testing,NIPT)越来越多的应用于临床,对于单胎21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征的筛查假阴性率低于1‰,对单纯高龄或血清学筛查高风险的孕妇,尤其是辅助生殖技术后妊娠者是合适的选择。但对于双胎妊娠,由于母血中胎儿游离DNA(cell-free fetal deoxyribonucleic acid,cffDNA)的数量并不与胎儿数目平行,目前可应用于本次妊娠中未发生胚胎停育及减胎的双绒毛膜双胎,对于单绒毛膜双胎应用时要注意较高的假阳性率和假阴性率。

    三、双胎之一异常的处理

    双胎妊娠一胎异常的孕妇往往需要面对艰难的选择,期待治疗、终止妊娠还是选择性减胎?很多时候需要医生和病人根据实际情况做出个体化的选择。一般而言,考虑的要素包括以下2点:首要考虑绒毛膜性质,绒毛膜性质决定了处理原则和具体方法,这是评估的第一要素。其次分别是胎儿异常的种类和严重程度、是否对正常胎儿造成影响、产前诊断结果如何、减胎手术或期待治疗的风险及预后。

    一般而言,终止妊娠在避免畸形胎儿出生的同时,亦牺牲了正常胎儿;而期待治疗者在分娩正常胎儿同时,不可避免地伴随畸形胎儿的出生。期待治疗可避免减胎的伦理问题以及减胎术后流产、胎膜早破、感染等并发症,但期待治疗下双胎早产的风险仍高于正常双胎,低出生体重概率高于不合并畸形的双胎,并且围产期死亡风险升高。单绒毛膜双胎在期待过程中主要的风险是可能发生不可预测的IUFD,尤其是在妊娠28——34周间,当一胎突然宫内死亡时,由于双胎共用一个胎盘,可导致存活胎儿向死胎急性输血而引起存活胎儿死亡、严重贫血或远期神经系统后遗症。文献指出,双胎一胎死亡,另一胎儿死亡率在MCDA中约为12%,在DCDA双胎中约为4%.

    与上述两种方法不同,选择性减胎旨在减灭畸形胎儿,保留正常胎儿,在某些情况下可能是更合理的选择。减胎方法的选择取决于双胎绒毛膜性(chorionicity)。单绒毛膜双胎由于存在双胎间胎盘血管吻合,需采用激光凝固胎盘血管术、脐带双极电凝术、射频消融术、脐带血管结扎术等特殊的血管阻断方法进行选择性减胎。双绒毛膜双羊膜囊双胎由于双胎胎盘无血管吻合,因此可以通过心内注射高浓度KCl溶液进行减胎。

    MCDA双胎约1/3发生TTTS、双胎贫血-红细胞增多序列征(TAPS)、sIUGR、双胎反向动脉灌注序列征(twins reversed arterial perfusion sequence,TRAP)、双胎之一结构畸形等特殊并发症。对于TTTS Ⅱ期以上,胎儿镜下激光凝固胎盘吻合血管术(fetoscopic laser therapy,FLC)提高胎儿存活率,是目前的一线治疗方案,但不能应用于前壁胎盘孕妇。选择性减胎是双胎之一严重畸形、严重sIUGR、TRAP等的治疗方法,目的是阻断拟减灭胎儿的脐血流,有脐带结扎术和脐带凝固术两大类,其中脐带凝固术又包括脐带双极电凝术(bipolar umbilical cord coagulation,BCC)、射频消融减胎术(Radiofrequency ablation,RFA)、胎儿镜下激光电凝术(Endoscopic umbilical cord photocoagulation,UCP)等。脐带结扎术适用的孕周范围较广,效果可靠,尤其对于脐带水肿、脐带直径大不适和应用其他减胎方式者,但减胎失败率约10%.激光电凝术一般用于妊娠16——20周或脐带直径较小者,在TTTS中多应用于供血胎。脐带双极电凝术及射频消融术对于20周以后的减胎应用较多,射频消融减胎术是较晚开展的减胎技术,它有射频针直径较小、手术时间短、减胎成功率高的特点,减胎后保留胎儿存活率约80%.Rossi等对2000年1月至2008年5月研究这4种减胎术的文献进行了Meta分析,发现减胎术后胎儿存活率分别为:射频消融术86%、脐带电凝术82%、激光电凝术72%、脐带结扎术70%;在18周之前减胎者,保留胎儿IUFD发生率明显高于18周后减胎者,因此,不建议在妊娠18周前进行减胎。Bebbington等回顾分析射频消融术与脐带双极电凝术在单绒毛膜双胎妊娠中应用的资料,保留胎儿的存活率在脐带电凝组为85.2%,高于射频消融组的70.7%,目前倾向认为两种技术保留胎儿存活率相近。减胎术后并发症包括流产、早产、未足月胎膜早破(PPROM)和胎死宫内(IUFD)以及保留胎儿远期神经系统损伤等。这4种方法各有特点,没有一种技术适用于所有的病例,应根据不同情况做个体化选择。

    DCDA发生一胎染色体异常或严重结构畸形,为避免异常胎儿出生或防止异常胎儿对正常胎儿带来的不可逆损害,可考虑选择性减胎术。Evans等报道了183例DCDA选择性减胎研究,在妊娠24周前使用KCl或空气栓塞减胎的胎儿丢失率分别为8.3%和41.7%.目前,超声引导下心内注射高浓度KCl溶液对DCDA进行选择性减胎已是一项成熟的技术。DCDA减胎术前反复超声检查核实拟减胎标记,根据拟减胎儿结构畸形的特征、胎盘位置、性别、羊水量等减胎标记准确识别拟减胎儿。21-三体综合征胎儿常仅有超声软指标异常而无明显结构畸形,某些染色体微重复、微缺失综合征甚至无超声指标异常,术前务必再次行快速分子诊断确诊异常胎儿。术中穿刺针应停留在心脏直至胎心消失至少5min.Evans等的研究中,妊娠16周前减胎者20%KCl用量为2mL,16周后为3——5mL.我们中心减胎未刻意选择心脏内注药的位置,仍取得了良好的减胎效果,但KCl用量较大,需注意预防拟保留胎死亡、母体猝死等相关风险。

    DCDA减胎后妊娠结局比较乐观。Lynch等对69例双胎妊娠一胎染色体畸变或结构畸形或孟德尔遗传病行选择性减胎,平均减胎孕周为19周,2例术后流产,余67例平均分娩孕周36周,早产率低于双胎妊娠对照组,但明显高于单胎妊娠组。我们总结了本中心20例DCDA双胎减胎数据,发现本组病例流产率为20%(4/20),早产率为35%(7/20),足月分娩率为45%(91/20),总的胎儿存活率为65%(13/20)。胎儿存活率较低可能与平均分娩孕周较小有关。

    选择性减胎术的实施时间无特定限定,可用于任何孕周。但随着孕周增加,术后流产率及母胎风险增加,与胎儿体积大、术后坏死组织多、细胞因子释放增多、感染风险升高、用药量大有关。减胎孕周较小能否改善妊娠结局尚无定论。Lynch等报道妊娠20周后减胎早产和胎膜早破风险是20周前的3.5倍。Evans等报道了402例选择性减胎孕妇,24周前减胎者胎儿丢失率为7.5%(13——18周为8.7%,19——24周为6.8%),25周后为9.1%,减胎孕周与胎儿丢失率无关。Eddleman等的单中心研究纳入了200例DCDA双胎,平均减胎孕周为19.6周,平均分娩孕周为37.1周,24周前减胎的胎儿丢失率为4%,妊娠20周前或20周后减胎者妊娠28周前流产或早产的发生率差异无统计学意义。Shalev等报道了23例在妊娠28——33周减胎的病例,均在完成促胎肺成熟后进行,至少在术后4周(4——11周)后分娩,结局良好。我们的研究中妊娠≤20周、21——27周和≥28周减胎者,获得健康活婴的比例分别是4/6、5/8和4/6.妊娠28周后减胎似乎结局更好,但由于样本量较小,尚未能明确减胎时机与妊娠结局的关系。

    总之,双胎妊娠尤其是单绒毛膜双胎在产前筛查产前诊断、复杂性双胎预测、宫内评估与宫内干预以及遗传咨询方面远较单胎复杂,现代产科学需要我们在规范与指南的框架内对其做合理、准确和安全的临床处理。

 


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