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杨兴升教授:子宫内膜癌分型

2015-09-25 08:01阅读: 来源:医脉通责任编辑:林夕
[导读] 【专家简介】杨兴升,男,1964年出生,山东大学齐鲁医院,妇产科主任,主任医师、博士生导师,医学博士,1986年毕业于山东医科大学医学系,2001年至2002年赴日本留学。



    【专家简介】杨兴升,男,1964年出生,山东大学齐鲁医院,妇产科主任,主任医师、博士生导师,医学博士,1986年毕业于山东医科大学医学系,2001年至2002年赴日本留学。兼任中华医学会妇科肿瘤分会委员、中国医师协会妇产科分会委员、山东省抗癌协会妇科肿瘤分会主任委员、山东省医学会妇产科分会副主任委员、山东省医师协会妇产科分会副主任委员、现代妇产科进展杂志常务副主编等 .

    依据子宫内膜癌与雌孕激素的关系以及流行病学因素、预后因素等把子宫内膜癌分成两型,即二元论学说:I型为雌激素依赖性,约占子宫内膜癌的80%左右,发病高峰年龄50-60岁,伴肥胖和代谢综合征,子宫内膜背景为增生期,癌前病变为上皮内瘤变,组织类型为内膜样腺癌,分化程度低级别,疾病进展相对缓慢,染色体为二倍体,愈后相对较好。II型子宫内膜癌主要是浆液性和透明细胞癌,约占15%,平均发病年龄比I型子宫内膜癌推后十年左右,不伴肥胖和代谢综合征,组织类型为高级别,疾病进展迅速,染色体为多倍体,预后差。这种分类模式基本上能反映子宫内膜癌的预后,但是也不完全一致。如同样是I型子宫内膜癌,同样是高分化的腺癌,但预后差别很大。譬如,高分化子宫内膜腺癌年轻患者,应用孕激素行保留生育功能治疗,只有70%能够缓解,30%对孕激素治疗不敏感。对于肥胖患者,用孕激素效果不佳,用二甲双胍加口服避孕药缓解率非常高。因此,虽然“二元论”分型能够在一定程度上反映子宫内膜癌的本质,但仍存在一定的异质性。

    子宫内膜癌I型,是在内源性或外源性雌激素刺激后引起子宫内膜单纯增生到复杂增生到不典型增生,进而发展成为子宫内膜癌。大多数增生保持稳定或退化(18%,74%),各种增生发展成子宫内膜癌的几率分别为1%,3%,8%,29%,不典型增生在10年内有25%发展成为子宫内膜癌。子宫内膜腺体异型增生(EmGD)是子宫内膜浆液性癌的癌前病变。它的发生在机制上与子宫内膜样腺癌不完全一样,EmGD是指正常良性子宫内膜和浆液性子宫内膜上皮内癌(EIC)之间的一种过渡性病变。组织学上来说,子宫内膜腺体异型增生时细胞的非典型性介于静止期子宫内膜和EIC之间,病变发生过程中,发现一些形态学上没有任何不典型性的内膜腺体或腺上皮在p53染色后出现强阳性。p53基因突变在p53印记腺体和子宫内膜浆液性的肿瘤病变中高度一致。EmGD符合癌前病变的特征。子宫内膜浆液性腺癌可能的发生模式:首先是损伤导致基因突变,引起细胞的增殖及过度增生,最后发展成为子宫内膜浆液性癌。子宫内膜浆液性癌与卵巢浆液性癌的特征非常相似,包括都有很高的p53突变率(90%以上),很少有PTEN基因突变(不超过3%),另外还有一些其他基因突变的差别。我们想子宫内膜浆液性癌与卵巢浆液性癌大部分基因突变相似,是不是同一个起源?对子宫内膜浆液性癌及双侧输卵管进行病理学分析,并对非肿瘤性的子宫内膜进行了病理学检查,同时进行p53的免疫组化,发现在58%的病例中有阳性存在,29%出现输卵管受累,其中有9例输卵管壁受累,同时有内膜的转移。因此,输卵管的上皮性癌在子宫内膜浆液性癌中占了8%,因此还不能肯定输卵管上皮的浆液性癌与子宫内膜浆液性癌之间的相关性,但是它们可能是多灶性的起源。

    目前,子宫内膜癌的分型还存在一个问题,在I 型子宫内膜癌中,并不一定都与雌激素的刺激有关,临床实践中我们可以见到少部分I型子宫内膜癌患者中没有任何的代谢紊乱表现、肿瘤分化较差,周围内膜呈萎缩性表现,所以,应把这类子宫内膜癌归为II型。相反有些II型子宫内膜癌继发于增生性子宫内膜基础之上,似乎与雌激素刺激有相关性,而且在子宫内膜癌WHO分类中还存在其他类型的子宫内膜癌,譬如混合型子宫内膜癌、移行细胞癌、小细胞未分化子宫内膜癌等,虽然比较罕见,但是不应该排除在子宫内膜癌分型之外。现有的子宫内膜癌的分型是基于流行病学临床病理分型,它揭示了子宫内膜癌两种最常见的临床表现。

    子宫内膜癌细胞是如何癌变,如何赋予对雌激素的不同反应性,以及除了上面提到的两型子宫内膜癌还有其他的子宫内膜癌存在吗?有研究显示,对于I型和II型子宫内膜癌分子标记物,虽然他们之间有差别,甚至差别很大,但是在I型子宫内膜癌有很高发生率的分子标记物,也存在在II型子宫内膜癌中; 同样II型子宫内膜癌发生率高的分子标记物,也可以存在于I型子宫内膜癌中,因此,它们之间存在一些交叉性。

    目前精准医学的概念就是充分考虑每个病人环境、基因、生活方式的前提下量体裁衣的进行精准的治疗与预防,包括全基因组DNA分析、全外显子组DNA序列表达谱研究及小RNA表观遗传修饰、蛋白质组、代谢组检测等等。因此,对癌症治疗来讲要做到正确的治疗,就是要在正确的时间选择正确的药物对病人进行正确的治疗。

    基于基因特征的子宫内膜癌分类应运而生。子宫内膜癌二元论分型(基因突变特征):I型 PTEN、FGFR2、ARID1A、CINNB1、PIK3CA、PIK3RI和KRAS等; II型TP53、PIK3CA、PPP2RIA等。通过全基因组分型,可以把子宫内膜癌大致分成四种亚型,他们的预后完全不同。进一步对浆液性癌、子宫内膜样癌,特别是低分化腺癌分析发现,94%(50/53)浆液性癌、62%(8/13)混合型癌为CN-H,另有12%的子宫内膜样癌为CN-H,包括24%G3、5%G1/2内膜样癌。提示子宫内膜样癌存在与传统组织学分类和细胞分级完全不同的亚群。2名病理学家对TCGA研究中所涉及的75例FIGO G3子宫内膜样腺癌进行形态学再评价,55例一致,6例不一致,14例不确定。其中,符合浆液性癌形态学特征6例中仅有1例符合浆液性癌基因学特征,另4例为典型的子宫内膜样癌基因学特征。CN-H组15例中,2例形态学及基因学均符合浆液性癌特征,另外13例至少有1例病理学家判定为子宫内膜样癌,CN-L组一致性最好(90%;k=0.9),(POLE:62%,X=0.55; microsatellite instability-high :78%,x=0.74;and CN-H:53%,x=0.48)。通过RNA序列分析及其他的基础研究也发现,这四型之间存在着明显的差别。对信号通路研究发现,几乎所有的子宫内膜癌最常改变的通路是RTK/RSA.

    分子分型的意义是:更客观地反映肿瘤分子生物学行为,指导个体化,精准的治疗。总的来讲,目前,分子分型对于指导子宫内膜癌个体化治疗还远远不够,但我们已经前进了一步。

 


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