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毕齐教授:痴呆治疗学研究进展

2015-11-20 20:01 阅读:3551 来源:医脉通 作者:林* 责任编辑:林夕
[导读] 2015年10月23日-25日,中国微循环学会神经变性病专业委员会第三届学术会议在天津隆重举行。在“痴呆中西医结合诊治论坛”上,首都医科大学附属北京安贞医院神经内科毕齐教授介绍了痴呆治疗领域的研究进展。

    2015年10月23日-25日,中国微循环学会神经变性病专业委员会第三届学术会议在天津隆重举行。在“痴呆中西医结合诊治论坛”上,首都医科大学附属北京安贞医院神经内科毕齐教授介绍了痴呆治疗领域的研究进展。
 

    一、痴呆概论

    全球引发痴呆的病因包括:阿尔茨海默病痴呆(AD)和非阿尔茨海默病痴呆(NAD),后者是指除了AD以外的其他类型痴呆的总称,包括血管性痴呆(VaD)、神经变性病痴呆以及继发于其他疾病的痴呆。国际阿尔茨海默病联合会发布的世界AD2015年报告显示,全球痴呆患病人数正在持续增长,中国AD患者占世界患者总数的1/4,全球每4秒钟就会增加一个痴呆患者,2015年痴呆治疗花费8180亿美元。人口老龄化是未来经济负担加重的驱动力,而中国是老龄化速度最快的国家。

    2015年JAMA杂志发表文章首次建议对70以上人群进行大脑健康常规筛查。因为研究显示,30%年龄大于70岁的老年人存在记忆问题,约16%有轻度认知障碍,14%有痴呆(包括AD);而早期认知障碍的一些原因若及早发现可以逆转和治疗,例如抑郁、甲减、睡眠呼吸暂停、视力和听力问题等,通过生活方式改变可以延缓认知障碍进展。研究发现,控制高血压、高血脂、糖尿病、吸烟、高同型半胱氨酸血症等血管性危险因素对预防痴呆同样重要。

    尽管30多年研究到目前为止仍未获得非常有效的治愈AD的药物,但在其治疗学研究上还是不断有新的发现和进步。

    二、AD的药物治疗研究

    毕齐教授介绍,从1998年到2011年,在AD药物13年研发中,其中101个药物以失败告终,仅有3个药物成功上市。这三个药物分别是:卡巴拉汀、加兰他敏和多奈哌齐。目前为止,AD的治疗药物有卡巴拉汀、加兰他敏、多奈哌齐和美金刚,它们仅能改善AD症状,但是不能预防发病和逆转病程。尽管如此,近年来一些新的研究为AD药物研发带来了新的希望。

    1. 神经血管单元和Aβ转运障碍

    神经血管单元最初是神经保护研究中提出的概念,后来发现它与Aβ转运障碍相关。2011年AHA/ASA发表科学声明,强调应关注血管性因素在认知损害/痴呆中的重要作用。声明指出,神经血管单元功能障碍和脑血流量调节VCI进程(从轻度认知功能损害到痴呆)中的重要因素;应关注微血管病变与脑血管病、神经退行性病变的相关性;应关注VCI和AD与脑微血管结构改变的相关性。

    2. 开启血脑屏障(BBB),为治疗AD和卒中提供新途径研究表明,BBB由周细胞调控,能以某种方式开放允许不同大小的分子通过,从而保证大脑正确地发挥基本功能,免受神经损害物质释放(如卒中和炎症等)。选择性开放BBB可使治疗神经退行性疾病的药物转运入脑。

    那么,如何安全地打开和关闭血脑屏障呢?美国的动物实验发现,腺嘌呤核苷受体能对大分子进入大脑进行控制,当其在组成BBB的细胞上被激活时,就会建立起一个进入BBB的通道。实验成功地让一个β淀粉样肽抗体穿过转基因老鼠的BBB,并观察到它依附于导致老鼠罹患AD的淀粉状蛋白斑上。获得FDA批准的、基于腺嘌呤核苷的药物——心肌灌注造影剂Lexiscan也能轻易打开通过血脑屏障的通道。

    3. 新型药物Aducanumab

    PRIME试验是一项随机双盲1b期Aducanumab研究,纳入的参与者经PET评估确诊为β淀粉样蛋白沉积,符合前驱或轻度AD临床诊断标准,年龄50-90岁,平均年龄70.5-73.7岁;将患者按照比例随机接受1、3、6或10mg/kg的药物或安慰剂,每组约30例;每4周静脉注射1次,为期52周。大多数患者还同时服用AD药物。中期分析显示,通过PET观察到淀粉样蛋白斑呈剂量和时间依赖性减少,且具有统计学显著性,早在6个月至1年就很明显。重要的是,治疗后1年,认知能力下降放缓(MMSE和CDR-sb测量),具有明显的剂量依赖性。

    4. 多奈哌齐的新研究

    多奈哌齐是第二代可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,全球多部指南推荐的AD治疗的标准药物;初始用量5 mg/d,4——6周后需要调整剂量至10 mg/d.2015年《Alzheimers Dement》发表的一项多中心随机双盲安慰剂对照平行研究显示,多奈哌齐10mg/d治疗1年可减少前驱期AD患者的海马年萎缩率。但海马萎缩是原因还是结果,这一问题值得思索。FDA批准了多奈哌齐23mg缓释剂型治疗中重度AD.

    链接阅读:高剂量多奈哌齐,哪些患者可从中受益?

    三、AD的非药物治疗研究

    药物始终不能预防阿尔茨海默病或显著延缓其进展。毕齐教授介绍了AD治疗包的概念,他指出,尽管目前尚无治愈痴呆的方法,但可以积极预防。

    1. 生活方式改善

    一项研究纳入1260名芬兰志愿者,年龄在60-77岁,试验组参与者被鼓励遵循四个健**活方式,对照组参与者接受常规健康建议。四个健**活方式是指:营养指导、体育锻炼、认知学习及社交活动、管理心血管病危险因素。研究两年发现,试验组在记忆和其他认知能力测试中的表现好于对照组。研究者将对两组继续随访7年,以观察改善是否持续存在。

    一项美国研究对329名具有遗传倾向或存在AD家族史的认知正常中年人进行了观察,发现中年时期参与心理**活动(读书、参观博物馆,尤其是经常玩智力和纸牌游戏)会有助于保护他们在年老之后不会患上AD和老年痴呆症,与AD相关的几个脑区的容量也更大。

    香港仁济医院和岭南大学合作进行了全球医学界对麻将与华人老年痴呆症关系的首次研究。研究者将100名老年痴呆患者分成2组,一组每星期打麻将4次,每次打4圈,另一组每星期只打2次。5个月后,研究者测试患者的思考及记忆能力发现,前者的思考力、记忆力和反应速度远胜后者。

    2. 饮食预防阿尔茨海默病

    2013年美国医师医药责任协会(PCRM)发布了饮食预防阿尔茨海默病指南,提出了降低AD风险的7条饮食原则:(1)减少饱和脂肪酸和反式脂肪酸摄入;(2)蔬菜、豆类、水果和全麦应作为主要食物;(3)每天食用一盎司坚果或种仁可提供充足的维生素E;(4)每天的食谱应包括一种提供维生素B12的可靠食物,或能够提供至少2.4μg/日(成人)维生素B12的替代食品;(5)选择不含铁和铜元素的复合维生素、在医生指导下补充铁元素;(6)避免使用含铝的炊具、抗酸药、发酵粉或其它产品;(7)每周有氧运动3次,每次运动量相当于40分钟快步行走。

    健康饮食作用究竟有多大?有专家认为,尽管有证据支持健康饮食和运动降低AD风险,但是其他方面指南还没有充分的证据支持。关于特定饮食/维生素证据,有些研究出现了相反的结果。目前尚无高水平证据支持这项指南,但是指南上推荐的饮食副作用非常小,这些健康饮食对人体不会有伤害。但是否对降低AD风险有价值还不清楚,因为缺乏随机对照研究的确切证据。

    2014年《Am J Prev Med》发表的一项研究纳入260名认知功能正常的老年人,通过分析其1989/1990年间的饮食频率调查问卷获得日常饮食信息,并于1998/1999年随访上述人群的高分辨率脑MRI结果。结果发现每周至少吃1次烤鱼或煎鱼的老年人,其负责记忆和认知相关脑功能区灰质容积明显增大。

    数据还显示,地中海沿岸居民平均寿命比西方高17%,坚持地中海饮食:总死亡率下降9%,心血管死亡下降9%,癌症死亡下降6%,PD和AD发病率下降13%.2010年发表于Ann Intern Med的一项研究显示,地中海饮食可降低认知功能下降风险。

    最后,毕齐教授介绍了国内对痴呆研究的相关进展,包括西药丁苯酞和中成药天智颗粒、参枝苓口服液等药物的几项研究,其中丁苯酞有望成为非痴呆型血管性认知功能障碍的治疗药物。此外,青岛大学谭兰教授完成的一项系统回顾和Meta分析对AD的危险因素和保护因素进行了分析。与AD相关的危险因素包括:吸烟(>55.5-156包/年)、舒张压过低(<70mmHg)、收缩压过高(≥160 mmHg)、中年BMI增高、BMI过低、颈动脉粥样硬化、亚洲人群2型糖尿病、高同型半胱氨酸水平、抑郁、低教育程度等;可降低AD风险的保护性因素包括:健康的饮食方式、食用鱼、高叶酸摄入、体育锻炼、目前使用他汀类药物、抗高血压药物、高教育程度等。


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