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Lancet Neurol:帕金森病的多靶点疾病修饰治疗

2015-10-19 21:28 阅读:2539 来源:医脉通 作者:林* 责任编辑:林夕
[导读] 在过去的十年间,对于帕金森病的临床前期及临床研究集中在以下三个方面.

    在过去的十年间,对于帕金森病的临床前期及临床研究集中在以下三个方面:

    首先,个体化治疗方法临床试验的评估,目的是获取针对特定发病机制的疾病修饰作用药物。但目前为止并没有成功的报道,包括腺相关病毒血清型2(AAV)-神经生长因子、辅酶Q10、肌酸、普拉克索及匹格列酮等均得出了阴性结果;但随着分子生物学、临床、基因研究以及对基底节功能认识的加深,丰富了对遗传及散发型帕金森病分子途径的了解,揭示了可能的新治疗靶点及帕金森病动物模型,一些正在进行的临床研究试图揭示伊沙地平、**、尼古丁、谷胱甘肽及GDNF的疾病修饰作用。另外一些帕金森病临床试验和动物实验在研究a-突触**白的主动及被动免疫的临床作用。

    第二,是对帕金森病临床症候群的进一步认识,即对疾病过程中非运动症状的精确阐述。研究表明,非运动症状并非帕金森病晚期的表现,如嗅觉障碍、情感障碍、胃肠功能改变可能出现在运动症状前数年。此外,非运动症状如认知功能的改变可能在刚刚发病或疾病早期即可出现,这些改变均与多巴胺及非多巴胺神经元的变性有关。这些早期的临床表现为研究者寻找疾病早期的生物学标志及疾病的修饰治疗提供了依据。

    第三,是对基底节功能的研究取得了很大的进步。关于基底节的功能,经典的描述分为直接及间接途径,起源自纹状体中型多棘投射神经元和不同的输出结构,如内侧苍白球及外侧苍白球。两个通路是完全分隔的,对于运动具有拮抗的作用,直接途径促进运动,间接途径抑制运动。令人惊奇的是,许多研究证实了该模型并不能涵盖运动中两条通路的全部活动,因此新的模型产生变得非常重要。这种新型模型,能够使纹状体内的两条途径在结构和功能上互相交织。此外,推测所有的纹状体中型多棘投射神经元均可影响突触可塑性形成,而具有促进或抑制运动的作用。

    Mattia Volta及他的同事运用这些成果,推测出一个有趣的假说并发表在《Lancet Neurology》杂志上。他们认为家族性晚发型帕金森病与特发性帕金森病非常相似,可能代表了目前所发现的分子机制的总和;他们还特意强调了家族性晚发型帕金森病基因突变与脑功能的关系,这些突变主要在三个方面影响神经生理功能,即:突触传递,胞浆循环和溶酶体自噬,以及线粒体代谢。例如,LRRK2基因在谷氨酸调控、多巴胺神经元突触传递及可塑性、自噬功能及膜电位稳定中发挥作用。LRRK2的致病基因突变与家族性帕金森病有关,这与特发性帕金森病不同。Volta和同事推断,这些细胞内的变化可能导致产生致病蛋白及神经元变性,因此可能成为疾病的治疗靶点。

    我们认为对于作者的假设,需要有三点补充说明:

    第一,作者假设,家族性晚发型帕金森病在遗传和临床表现方面与单基因帕金森病和特发性帕金森病不同。我们不能完全接受这种假设,因为这三种疾病类型具有某些相同的发病机制,控制症状的治疗均有效。

    其二,作者们将几种具体的生理病理特点归因于某一个特定的基因,同时也表示可能存在不同分子机制之间的相互作用,可能导致对基本细胞功能的冗余控制。这对于理解究竟哪种机制对于突触传递、胞浆循环及线粒体呼吸链功能障碍发挥主导作用产生了干扰。

    第三,尽管作者强调了年龄及环境因素对于家族性晚发型帕金森病致病基因的功能的改变的重要性,但并没有明确的阐明这些基因与帕金森病的发病时间及疾病表现之间的关系。

    根据Volta和同事的假设,就不难理解为什么绝大多数神经保护剂的试验为阴性结果了,因为这些神经保护剂仅仅作用于复杂的、互相连接的发病机制中的某一个靶点,如果能从单靶点向多靶点疾病修饰的方向转化,神经保护剂才能真正给帕金森病患者带来福音。


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