在阿法替尼的Ⅲ期试验，LUX-Breast 1试验中与曲妥珠单抗比较无优势后，近期在the Lancet Oncology上发表的LUX-Breast 3研究中，阿法替尼在HER2阳性晚期乳腺癌患者的脑转移方面，也得到了获益无优势，但耐受较差的结果。至此，关于阿法替尼治疗乳腺癌的其它研究也均中止了。

    高达一半的晚期HER2阳性乳腺癌患者最终会发展为脑转移1,2.初治应用放疗（以及对单发转移灶患者进行手术）仍是目前的标准治疗方案。但是随后的治疗方案目前主要依据专家的观点而不是良好的对照实验的结果3.尽管目前有较好身体状况且HER2阳性的脑转移患者在确诊后的中位生存时间已超过两年4,但是这些患者最终往往死于中枢神经系统（CNS）进展或化疗的长期作用。目前仍亟需更好的方案以预防和治疗脑转移。

    The Lancet Oncology近期发表了Javier Cortés团队的LUX-Breast 3试验结果5.该试验是一项Ⅱ期随机临床试验，在经曲妥珠单抗、拉帕替尼或两者皆用的治疗后脑转移的HER2阳性乳腺癌患者群中，比较阿法替尼单药（单药组）、联用长春瑞滨（两药组）与研究者自选方案（自选组）的疗效。自选组中应用最多的方案是曲妥珠单抗+长春瑞滨（11/43,26%）和拉帕替尼+卡培他滨（19%,8/43）。研究数据的收集仅1年多就完成了，凸显出这方面临床上需求难以满足。

    研究的主要终点是12周时的患者获益（定义为无CNS或CNS外进展，无肿瘤相关的神经症状恶化）。各组达到终点的情况分别为：自选组18/43（41.9%）；单药组12/40（30.0%）；两药组13/38（34.2%），各两组间无统计学差异。但含阿法替尼组均耐受性较差。

    尽管研究结果是阴性的，但是该研究是一项设计良好的研究，并为新药开发和临床治疗提供了重要的信息。由于在该领域，目前缺乏获批的药物，因此在设计随机试验时的麻烦是目前并不存在公认的标准治疗方案可作为对照组。在单组研究中，通常会将拉帕替尼的临床试验结果作为参考标准6-8,但是关于拉帕替尼的研究越来越多，使得同期非对照研究的结果变得难以解释。Cortés团队采用了一种务实的方式——允许研究者自行选择有活性的对照方案，从而获得了最可靠的基准值，并因此可以对照评估新药，尤其在放疗后评估新药。

    值得指出的是，在接受过大量治疗的患者中，单药组和研究者选择组的中位总生存大约为1年。自选组中，6/43（14%）的患者达到了CNS客观缓解，中位缓解持续时间为192天。与其它研究的数据相比，这个结果支持将重复放疗方案变为全身性药物治疗方案。此外，他们强烈反对由于认为脑转移患者期望寿命较短而普遍将其排除于早期临床试验的做法。

    在HER2治疗的领域中，目前正在研究的药物种类非常多，而这项研究则体现出人们对这些药物在CNS的活性和耐受性方面的差异越来越重视。最初的阿法替尼治疗HER2阳性乳腺癌患者的Ⅱ期试验9就排除了脑转移的患者，最终得到了与拉帕替尼的既往研究数据相比，阿法替尼有相似活性的结果。尽管如此，阿法替尼也已进入了Ⅲ期临床试验（LUX-Breast 1）10,该试验比较在曲妥珠单抗经治的无CNS转移的患者中，曲妥珠单抗+长春瑞滨与阿法替尼+长春瑞滨的疗效。尽管两组中肿瘤缓解和无进展生存的数据相似，但是总生存和安全性方面曲妥珠单抗组较好。鉴于这两项研究的结果，目前在乳腺癌领域中止了对阿法替尼进一步应用的研究。作为反思，在将一种药物用于治疗乳腺癌的临床试验之前，研究者应当首先评估该药在CNS的活性。尽管在阿法替尼的Ⅱ期（10%的患者达到客观缓解）和Ⅲ期（46%的患者达到客观缓解）试验中，都表现出了很好的颅外活性，但是Cortés团队指出阿法替尼在CNS无应答。这项结果同样是对“不能简单的将颅外活性推广为脑内活性”的观点的重要支持。这不单纯的是由于血脑屏障而导致脑内浓度的差异11,同时也因为脑内肿瘤微环境和肿瘤生物学都存在本质上的差异。

    因此，在新药开发过程中出现了可喜的趋势——在新药试验中脑转移活性也列为评估项目。在Neratinib（NCT01494662）、ONT-380（ARRY-380;NCT01921335和NCT02025192）、KD019（NCT02154529）、cabozantanib（NCT02260531）及abemaciclib（NCT02308020）的研究中，均进行了脑转移活性的检测并在等待结果。鉴于晚期HER2阳性乳腺癌患者高发CNS转移，新药在CNS的评估不应再被看作是可有可无的。

    参考文献：

    1 Pestalozzi BC, Holmes E, de Azambuja E, et al. CNS relapses in patients with HER2-positive early breast cancer who have and have not received adjuvant trastuzumab: a retrospective substudy of the HERA trial（BIG 1-01）。 Lancet Oncol 2013; 14: 244–48.

    2 Olson EM, Najita JS, Sohl J, et al. Clinical outcomes and treatment practice patterns of patients with HER2-positive metastatic breast cancer in the post-trastuzumab era. Breast 2013; 22: 525–31.

    3 Ramakrishna N, Temin S, Chandarlapaty S, et al. Recommendations on disease management for patients with advanced human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol 2014; 32: 2100–08.

    4 Sperduto PW, Kased N, Roberge D, et al. Summary report on the graded prognostic assessment: an accurate and facile diagnosis-specifi c tool to estimate survival for patients with brain metastases. J Clin Oncol 2012;30: 419–25.

    5 Cortés J, Dieras V, Ro J, et al. Afatinib alone or afatinib plus vinorelbine versus investigator's choice of treatment for HER2-positive breast cancer with progressive brain metastases after trastuzumab, lapatinib, or both （LUX-Breast 3）： a randomised, open-label, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol 2015; published online Nov 16. http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045（15）00373-3.

    6 Lin NU, Carey LA, Liu MC, et al. Phase II trial of lapatinib for brain metastases in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 1993–99.

    7 Lin NU, Dieras V, Paul D, et al. Multicenter phase II study of lapatinib in patients with brain metastases from HER2-positive breast cancer. Clin Cancer Res 2009; 15: 1452–59.

    8 Bachelot T, Romieu G, Campone M, et al. Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer （LANDSCAPE）： a single-group phase 2 study. Lancet Oncol 2013; 14: 64–71.

    9 Lin NU, Winer EP, Wheatley D, et al. A phase II study of afatinib （BIBW 2992）， an irreversible ErbB family blocker, in patients with HER2-positive metastatic breast cancer progressing after trastuzumab. Breast Cancer Res Treat 2012; 133: 1057–65.

    10 Harbeck N, Huang C-S, Hurvitz S, et al. Randomized phase III trial of afatinib plus vinorelbine versus trastuzumab plus vinorelbine in patients with HER2-overexpressing metastatic breast cancer who had progressed on one prior trastuzumab treatment: LUX-Breast 1. Cancer Res 2015; 75 （suppl 9）： abstr P5-19-01.

    11 Morikawa A, Peereboom DM, Thorsheim HR, et al. Capecitabine and lapatinib uptake in surgically resected brain metastases from metastatic breast cancer patients: a prospective study. Neuro Oncol 2015; 17: 289–95.

    原文编译自：Better treatments needed for breast cancer brain metastases.Lancet Oncol, November 16, 2015.