肠易激综合征（IBS）是常见的功能性胃肠病之一，各国患病率为5%——20%不等，严重影响患者生活质量。目前IBS的发病机制尚未明确，可能与患者存在内脏敏感性增高、中枢痛觉异常有关。抗抑郁药物可改善IBS患者腹痛、腹部不适、精神障碍、排便异常等症状，提高患者生活质量，目前已广泛用于IBS的治疗，但其疗效的可靠性至今尚存争议。本文就抗抑郁药物治疗IBS的研究进展作一综述。

    一、抗抑郁药物治疗IBS的机制

    1.抗抑郁药物的外周作用：脑-肠轴异常反射参与了IBS的病理生理过程，其神经递质包括5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NA）、促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）、**类物质等，这些物质可改变肠道敏感性和动力，其中关于5-HT的研究最为广泛。5-HT主要由肠黏膜肠嗜铬细胞产生，参与胃肠道分泌、吸收、感觉和运动等功能。作用于5-HT受体的药物可缓解肠平滑肌痉挛、降低内脏敏感性、调整肠道动力，对IBS患者腹痛和肠功能均有改善。

    三环类抗抑郁药物（TCAs）可抑制组胺（H1）受体和毒蕈碱型受体，发挥抗胆碱能作用，从而缓解腹痛、减少肠道分泌，治疗腹泻型IBS（D-IBS）。但其不良反应显著，低剂量亦可引起口干、眼干、便秘、嗜睡、疲乏等，限制了TCAs的使用。选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）能特异性抑制5-HT再摄取，调节5-HT浓度，激活肠黏膜下神经元，促进肠道分泌，其对便秘型IBS（C-IBS）具有良好疗效。然而，Chojnacki等发现，5-HT再摄取激动剂噻奈普汀同样对IBS有效，其可增加神经细胞、血小板、肠细胞等对5-HT再摄取，但不影响NA和多巴胺摄取，亦可降低下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴对应激的反应，降低内脏高敏感性，缓解腹痛，减少排便频次，对D-IBS疗效显著。此外，炎性因子亦参与IBS的发病，Altschuler等的研究发现，抗抑郁药物可直接或通过抗H1作用间接减少炎性因子（如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6），从而调控肠黏膜炎症，缓解IBS症状。

    2.抗抑郁药物的中枢作用：IBS患者多合并精神障碍，如抑郁、焦虑、恐惧等，焦虑和紧张在IBS病程中占有主导作用。人的情绪主要受大脑边缘系统控制，大脑边缘系统同时可调节内分泌和自主神经功能。脑-肠轴受自主神经系统（ANS）和HPA轴联合影响，CRF是脑-肠轴对应激反应的重要介质，抗抑郁药物在作用于大脑边缘系统、降低CRF、减少应激对HPA轴的激活、改善精神状态的同时可缓解IBS症状。

    内脏高敏感性和中枢神经系统（CNS）对痛觉的异常感知在IBS发病中起着重要作用。大脑皮质前扣带回（ACC）和岛叶（IC）是内脏痛觉的中枢，其兴奋性异常影响内脏痛觉的中枢处理，导致痛觉异常，产生腹痛。研究发现，IBS患者CNS感知结直肠扩张的疼痛阈值较正常人低，推测TCAs可作用于ACC和IC,通过提高中枢疼痛阈值而缓解肠道症状。Dekel等指出抗抑郁药物可通过抑制突触间隙NA、5-HT再摄取发挥镇痛作用。日本一项研究表明，受损脑神经元参与精神障碍的病理过程。Uzbay指出，噻奈普汀能促进大脑海马神经元再生、减少细胞凋亡、加强神经元的可塑性，从而对抗焦虑和抑郁，治疗IBS.Grover等指出，抗抑郁药物可减轻中枢痛感，缓解精神心理合并症，兼有止吐、提高幸福感、改善睡眠等作用。

    二、抗抑郁药物对IBS症状的改善

    1.腹部症状：腹痛和腹部不适是IBS患者最常见的症状。抗抑郁药物能显著改善IBS患者腹痛或不适症状。Greck等的研究发现，有精神心理障碍的IBS患者接受抗抑郁药物治疗后腹痛显著缓解。Poitras等的研究显示，小剂量阿米替林可降低IBS患者直肠对扩张的敏感性，缓解腹痛、腹胀。Tack等采用西酞普兰对IBS患者进行交叉对照试验，结果表明与安慰剂相比，西酞普兰可显著改善腹痛等IBS症状，且不受情绪心理症状和肠道感觉运动功能的影响。Ford等进行的一项系统性回顾和meta分析显示，抗抑郁药物对治疗IBS具有良好疗效，尤其在缓解腹痛或腹部不适方面。

    2.排便情况：IBS可分为D-IBS、C-IBS、混合型IBS（M-IBS）以及未定型IBS（U-IBS）四种亚型。TCAs可通过抗胆碱能作用延长口-盲肠通过时间（OCTT），缓解D-IBS患者的腹泻症状；SSRIs则通过增加肠腔5-HT浓度缩短OCTT,缓解C-IBS患者的便秘症状。Forooton等对去甲替林和阿米替林治疗IBS的疗效进行研究，结果显示去甲替林和阿米替林对改善C-IBS、D-IBS患者的排便频次均有效。Tack等的研究显示，西酞普兰能改善IBS患者排便费力、排便急迫感和不尽感，但对排便频次影响不大。

    3.精神障碍：Drossman等的研究发现，抑郁和焦虑等情绪可加重IBS患者肠道不适，地昔帕明对有精神心理障碍的IBS患者疗效更好。Ladabaum等的研究亦证实，西酞普兰对有精神合并症的IBS患者效果显著，但对无精神心理异常的患者疗效近似于安慰剂。然而，Mercier等提出，抗抑郁药物对精神正常的IBS患者亦大有益处。躯体和精神疾患相互影响，很难将两者截然分开，因此治疗难治性IBS患者时，改善其精神状态有助于缓解躯体症状。有研究表明，TCAs治疗IBS的剂量远小于抗抑郁的剂量，推测其不通过抗抑郁作用缓解IBS症状，但SSRIs治疗IBS的剂量与抗抑郁的剂量无明显差异，尚不明确其是否通过抗抑郁作用间接治疗IBS.

    4.生活质量：Bahar等对青少年IBS患者使用阿米替林进行研究，发现阿米替林可提高患者的总体生活质量。Baki等研究发现，丙咪嗪可缓解IBS患者全身症状，提高生活质量。Andrew等指出，使用帕罗西汀可提高患者总体幸福感，但对IBS相关症状和社会功能无明显改善。

    三、抗抑郁药物治疗IBS的应用现状

    抗抑郁药物与调节肠道功能药物联合应用可缓解IBS患者精神和躯体症状，但因各项研究的疗效评价不尽相同，故结论有待进一步证实。美国胃肠病学会（ACG）提出，对传统药物疗效不佳的IBS患者，TCAs和SSRIs在缓解腹痛、改善全身状况方面均优于安慰剂。Rahimi等指出，TCAs对控制IBS症状有明显效果，但该药存在较多不良反应，主要用于中重度IBS患者；推荐以抗胆碱能作用较轻的TCAs（如多塞平、地昔帕明等）治疗老年或C-IBS患者；推荐以丙咪嗪、阿米替林治疗失眠或D-IBS患者。中华医学会消化病学分会胃肠动力学组指出，对腹痛症状严重而传统用药治疗无效，尤其伴有较明显精神症状的IBS患者可试用抗抑郁药物治疗。

    目前，抗抑郁药物治疗IBS的具体剂量与疗程尚未统一，但普遍认为小剂量TCAs（相比于抗抑郁剂量）和足量的SSRIs可部分缓解IBS症状，提高患者的生活质量。多项研究显示，TCAs 10——50mg睡前口服、初始小剂量，使用8——12周后，IBS患者腹部症状以及精神状态有所改善，疗程中可根据患者对药物的应答适当加量。一项SSRIs治疗IBS的系统性回顾指出，早餐前口服SSRIs 20——40mg,使用6——12周后，患者的腹部症状、粪便性状或（和）综合感觉有不同程度的改善。Chojnacki等的研究显示，噻奈普汀12.5mg tid口服8周，可明显缓解C-IBS和D-IBS患者的躯体和精神症状。

    四、展望

    综上所述，对于传统治疗方案不理想或难治性IBS患者，可考虑应用抗抑郁药物治疗。但目前仍存在部分问题有待探讨：①探讨抗抑郁药物在IBS中的作用机制；②统一抗抑郁药物缓解IBS症状的评价标准；③研究抗抑郁药物对不同亚型或有无精神合并症的IBS患者的疗效；④探讨如何个体化选用抗抑郁药物，制定最佳剂量和疗程；⑤明确抗抑郁药物联合心理治疗能否更好地缓解IBS症状。