什么是高危型骨髓瘤？

    在考虑如何治疗骨髓瘤高危患者之前，第一步首先要鉴别出哪些患者属于高危患者。骨髓瘤发病可归因于4个主要因素：疾病分期，染色体异常，疾病生物学以及基因表达。要鉴别一个患者是否属于高危骨髓瘤患者，应该结合以上这些因素。就最佳长期预后而言，在疾病表现阶段就应对该病作出鉴别。

   

    表一  高危型骨髓瘤诊断因素概述

    目前，使用ISS系统对疾病进行分期。该系统利用白蛋白、b2微球蛋白这两个临床常用的指标，把骨髓瘤病人分为低、中和高危三期。通常III期病人（血清β2-微球蛋白≥5.5 mg/mL）风险性最高。而在Durie和Salmon分期中，肿瘤负荷与个体的临床、实验室检查、X线特征相关，这些特征包括血红蛋白、血钙和肌酐、血清和尿M蛋白水平以及骨损伤的数目和大小，从而决定了临床分期。采用这种分期系统可简单实用地评估肿瘤负荷。根据贫血的程度、高钙血症、血清和尿M蛋白水平以及骨损伤的情况，将患者分为Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ期。在诊断时，高危患者被定义为存在高危基因异常（del（17p）， del（1p）， t（4;14）， 和 t（14;16）），或者存在循环浆细胞（≥20%）。虽然未使用ISS分期，但69%的患者属于II/III期（16%的患者未知）。

    治疗高危骨髓瘤的现有药物的疗效

    不同形式联合的传统化疗方案治愈甚至减轻高危骨髓瘤的效果并不显著，理论上认为，基因毒性疗法治疗基因不稳定的浆细胞疾病，如高危骨髓瘤，可能会因影响DNA完整性致使疾病更迅速地发展。另外，以上所述的很多高风险特征的最初确立来源于烷化剂方案是主流的大型试验。众所周知，诱导疗法和巩固疗法后的缓解程度是高危骨髓瘤患者的关键。

    标危组和高危组接受新药物治疗的完全缓解率（CR）可能没有差别，但对于高危患者的长期无进展生存期（PFS）和OS来讲，达到并维持CR至关重要。

    沙力度胺

    20世纪90年代末期和本世纪早期，沙力度胺在很多不同状况中的应用已经改变了骨髓瘤的治疗。然而，在大多数领域中，该药已被新型免疫调节药物（IMiDs）来那度胺和泊马度胺代替。

    在基于FISH的风险分层定义高危疾病时，沙力度胺为基础的方案治疗高危骨髓瘤的疗效数据通常不能证实该药可缓解或治愈该病。来自UAMS数据中以染色体组型分类的高危患者数据表明，将沙力度胺增加到Total Therapy 2 方案中，的确会影响PFS和OS,但该方案主要是一种烷化剂为基础的方法，对高危疾病影响极小。

    最近医学研究委员会公布的一项新研究表明，沙力度胺作为高危患者的维持疗法通常会产生较差的OS.虽然未根据FISH结果将患者进行分层来进行各组，但有足够的效能证实接受沙力度胺作为维持疗法的高危患者被证实预后极差。因此，绝大多数改善高危骨髓瘤患者预后的治疗方法中，不再常规包括沙力度胺为基础的疗法。

    来那度胺

    来那度胺治疗高危患者的数据主要局限于其对复发性患者的疗效。来自Reece等的研究中，一些复发性骨髓瘤患者接受了来那度胺联合**（len/dex）治疗，表明len/dex能够克服t（4;14）的影响。

    然而，来自Avet-Loiseau等的其他研究表明，len/dex对t（4;14）患者的PFS未能产生积极影响。而在这两个数据集中，携带del（17p）的患者接受len/dex后均未获益。这两个大型随机试验中，比较了作为维持疗法的来那度胺和安慰剂的疗效。US试验没有明显的基因学信息来评估这个问题，而IFM试验的任意一组也未对高危组的PFS 和 OS作出评价。

    有趣的是，Avet-Loiseau报告来那度胺组有几乎近2倍的高危患者，这表明了随机化的相对不平衡性，并且这可能是该试验中接受来那度胺的患者生存获益不足的一部分原因。

    卡非佐米

    卡非佐米治疗高危骨髓瘤的数据是基于一小部分患者的数据，来源于一些有高度选择性的2期试验，旨在评估CRD对于新诊断骨髓瘤患者的疗效。

    有些试验中，高危基因对结局似乎无影响。一项回顾性分析探讨了卡非佐米治疗复发性高危患者的预后，虽然接受卡非佐米的高危组和标危组的总缓解率和PFS看起来相似，但高危组的OS更短（9 vs 23个月），表明卡非佐米作为单一药物治疗高危骨髓瘤可改善却不能消除高危基因型带来的不利影响。